多发性硬化(multiple sclerosis,MS)是一种免疫介导的中枢神经系统(central nerve system,CNS)慢性炎性脱髓鞘疾病。疲劳是MS常见的症状,影响90﹪以上的患者,而且是其致残、失业的重要原因,对日常生活和工作产生不利的影响,但由于其具有复杂性和主观性的特点,故未受到重视。
一、 MS疲劳的机制
疲劳是一种区别于抑郁情绪或身体虚弱的筋疲力尽状态,为一种主观的躯体和精神能量的缺乏,影响日常生活和想要进行的活动。临床上,疲劳可能表现为无力、精神不振、嗜睡或MS的症状恶化。活动和发热常可使疲劳加重[1]。MS疲劳的病理生理机制尚未明确,可能与多种因素有关。
㈠原发性因素
⒈大脑机制:MS是一种主要累及CNS白质的脱髓鞘疾病,近年来大量的神经电生理学、神经影像学研究试图探讨疲劳与CNS内病灶之间的关系。经颅磁刺激研究表明,MS疲劳的患者在运动前后皮质内抑制减少[2]。脑电图的数据显示,MS疲劳的患者在完成一项简单的任务期间,皮质激活增加,抑制减少[3]。功能磁共振研究显示,MS疲劳的患者在完成一项简单的任务期间,存在广泛的皮质激活(包括非运动区)[4]。正电子发射计算机断层扫描研究发现,MS疲劳的患者运动皮质和基底节区糖代谢降低,大脑的糖代谢降低与疲劳程度相关[5]。上述研究表明大脑皮质激活和抑制功能紊乱与疲劳有关。MRI研究发现,疲劳与病灶的负荷、白质与灰质的萎缩有关[6]。基于体素的脑形态测量学研究发现,MS疲劳与右侧颞顶叶和左侧额叶白质的病灶有关[7],且与额叶[7]和顶叶皮质的萎缩[8]有关。使用磁共振波谱进行的研究发现,疲劳与弥慢性轴索功能障碍有关[9]。此外,基底节区也参与了MS疲劳的发生和发展[10]。这说明MS疲劳部分来自于大脑的代偿性重组。
⒉受损轴突的传导阻滞[11]:由于轴突脱髓鞘是MS的病理特点,所以活动依赖性传导阻滞(activity-dependent conduction block,ADCB)被认为是MS疲劳的一个基本机制。ADCB是由于Na+-K+ 泵介导的轴突膜超极化,神经冲动在冲动传导安全因子降低的脱髓鞘轴突内传导失败。ADCB的发生机制[11]为:一系列动作电位的冲动导致细胞内Na+ 浓度增加,这将刺激Na+-K+ 泵,减少细胞内Na+ 浓度,Na+-K+ 泵将3个Na+ 泵出,2个K+ 泵入,这导致活动依赖性超极化。脉冲在安全系数降低的轴突传导,可能导致传导不能或“超极化传导阻滞”。相反,Na+-K+ 泵功能障碍可能导致细胞内Na+ 水平持续增高,轴突去极化和传导不能,称为“去极化传导阻滞”。此外,Na+-K+ 泵功能障碍引起与Na+ 通道失活有关的去极化传导阻滞,这些过程可能引起继发性的效应,包括通过Na+-Ca2+ 逆向交换,导致细胞内Ca2+ 水平增高而触发轴突变性。选择性离子通道阻滞剂恢复脱髓鞘轴突的正常传导,可以改善疲劳,并可证明作为一种神经保护治疗,能有效地预防继发性轴索变性和随之而来的功能障碍。
⒊免疫因素的作用:炎性细胞因子水平升高可能也参与了MS疲劳的发病机制。Heesen等[12]发现,与无疲劳症状的MS患者相比,有疲劳症状的MS患者血液中
肿瘤坏死因子-α水平、γ-干扰素水平显著升高。下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamo-pituitary-adrenal,HPA)轴功能紊乱与MS疲劳是否有关,目前仍不清楚。Gottschalk等[13]的研究表明,有疲劳症状的MS患者,其HPA轴的活性增加。Heesen等[12]研究发现,HPA轴的功能障碍与MS疲劳的发病机制无关。Téllez等[14]发现,伴有严重疲劳的MS患者,其血清中肾上腺神经激素脱氢表雄酮(hormone dehydroepiandrosterone)及其硫酸酯化合物-硫酸脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate)的水平降低,这表明MS患者存在HPA轴的功能失调。研究结果提示,HPA轴功能紊乱可能是导致MS疲劳的一个原因。
㈡继发性因素
⒈
睡眠障碍:睡眠障碍是MS患者的常见症状,可能继发于
神经性疼痛、痉挛、抑郁、焦虑、夜尿和药物的影响等[15]。近年来,MS患者的睡眠障碍及其与疲劳的关系已得到广泛研究。大量证据表明,睡眠障碍与MS疲劳有关。通过采用匹兹堡睡眠质量指数量表评估睡眠质量发现,主观较差的睡眠质量与更严重的疲劳有关。采用睡眠日记方式评估睡眠质量发现,疲劳与夜间频繁的觉醒有关,而与初始或末端的
失眠无关。此外,两项研究分别采用综合问卷和体动记录仪评估睡眠质量,均表明睡眠障碍与MS疲劳有关。一项不宁腿综合征(restless legs syndrome,RLS)和MS疲劳之间关系的研究发现,伴有RLS的MS患者疲劳的发生增加,且睡眠质量较差[16]。最近,Veauthier等[17]采用多导睡眠图探讨MS疲劳和睡眠障碍之间关系的一项研究,进一步证实了疲劳和睡眠障碍之间存在明确而显著的关系,并且睡眠障碍是MS疲劳进展的预测指标。
⒉情绪障碍:抑郁在MS患者中较常见,由于抑郁本身可以表现为疲劳症状,且某些症状(如缺少动机、缺乏快感等)常被误认为是疲劳,临床辨别是抑郁还是疲劳较困难。Koch等[18]研究表明,MS患者的疲劳和抑郁之间存在密切的关联,临床上,严重的疲劳是
抑郁症状的一个最强的预测指标,其推测抑郁可能是MS疲劳的部分原因。二者可对患者的生活质量造成严重影响,故应得到妥善处理[15]。
⒊MS的类型和残疾程度:目前,关于MS的亚型和残疾程度是否与疲劳有关的研究得出不一致的结果。纽约州MS协会的数据表明,疲劳评分与扩展残疾功能状况量表(Expanded Disability Status Scale)评分始终有关[19]。而Koch等[18]的研究采用多变量分析结果表明,疾病的亚型和残疾程度与疲劳之间没有独立的关联,这可能与研究设计的不同有关。
⒋医源机制:治疗MS某些症状的药物有可能引起疲劳。如许多抗痉挛药(包括环苯扎林和苯二氮卓类)、止痛药或抗焦虑药的副作用可表现为类似疲劳的症状。免疫调节剂和免疫疗法也有可能引起疲劳或加剧疲劳。通常认为,疲劳的频繁发生与干扰素β的使用有关[15]。
二、 MS疲劳的评估
目前已有一些量表用于评估MS患者的疲劳,MS临床实践指南建议,可使用疲劳严重程度量表(Fatigue Severity Scale,FSS)或修订的疲劳影响量表(Modified Fatigue Impact Scale,MFIS)中的任何一个来对MS疲劳进行研究[20]。应用较为广泛的量表如下:①FSS:评估疲劳的严重性、频率以及对日常生活的影响,是简便、快捷的评估工具,有较好的一致性和可靠性,应作为临床上疲劳筛查的首选工具,但由于该量表设置的分数值范围有限,在区别疲劳的程度上有不足[20]。②疲劳影响量表(Fatigue Impact Scale,FIS):评估过去4周疲劳对身体、认知及心理功能的影响,认为是对生活质量影响最恰当的量表[21]。③MFIS:为FIS的一个简短版本,且MFIS对疲劳的变化程度更敏感[20]。④日常疲劳影响量表(Fatigue Impact Scale for Daily,DFIS):是来自于FIS的一个新量表,专门设计用于疲劳对MS患者生活影响的日常评估量表,用来评估患者日常疲劳的主观经历,可用于临床试验
和日常实践中疲劳的密切随访。由于简便、易使用,被证明在临床上评估MS疲劳可行且有效。MFIS和DFIS与FIS一样,具有可靠的信度和效度[21]。此外,MS疲劳也可以采用10cm的视觉模拟量表(Visual Analogue Scale,VAS)进行评估,VAS简便、快捷,但可靠性差[11]。尽管FSS和MFIS使用广泛,但为了充分地评估不同因素导致的疲劳,有必要将这些量表结合起来使用,但这些量表都依赖于主观的感觉,无法将没有能力产生或维持所需要的力量与不愿意这样做区分开。
三、 MS疲劳的处理
㈠一般策略
疲劳症状可用药物或非药物治疗。首先必须确定疲劳症状是否伴随着肢体无力的发展,然后高度重视和处理可以导致患者疲劳的MS的特殊表现,如并发的感染、强直、抑郁、疼痛、睡眠障碍等。如果这些特殊表现得到改善,疲劳仍然持续存在,那么可能与生活方式有关,应采取相应的干预措施,最后可以考虑药物治疗。物理治疗的方案包括有氧运动、康复训练、能量保存策略、身体冷却、心理学及饮食干预相结合。对于有氧运动或康复训练对疲劳治疗效果的证据不一致,尽管几个对照研究已经报道给予康复训练后疲劳减轻,但最近的一项随机对照试验并未发现明显的益处[22],鉴于这些临床试验的不同结果,显然需要进一步的研究以解决运动的益处和风险问题,并确定最合适MS患者的运动强度。已有研究表明,直接穿冷却背心使体温降低可以明显缓解疲劳,冷却对疲劳的影响可能是通过减少Na+-K+ ATP酶的活性,从而限制ADCB的超级化;或通过减慢Na+ 内流的速度,从而提高受损轴突冲动传导安全系数;也可能与冷却导致白细胞产生一氧化氮减少有关,因为一氧化氮可使有髓鞘的轴突传导失败[11],由此认为冷却是通过扭转传导阻滞进而缓解疲劳。保存能量策略包括调整生活习惯,尽量将剧烈的活动安排在早晨进行,以及在剧烈活动之间,留出时间休息。几项研究显示保存能量策略可显著缓解疲劳,并且改善生活质量[21]。饮食也很重要,最近的一项随机对照试验研究显示,坚持低脂肪、低胆固醇饮食,补充橄榄油胶囊可以显著缓解疲劳[1]。
㈡改善传导阻滞的措施[11]
K+ 通道阻滞剂,如4-氨基吡啶(4-aminopryridine,4-AP)和3,4-二氨基吡啶(3,4-diaminopyridine,3,4-DAP)可以阻断周围神经郎飞结旁的钾离子电流,通过延长动作电位的时间,从而改善冲动传导安全系数降低的脱髓鞘轴突的传导。另外,4-AP和3,4-DAP通过阻断各种免疫细胞的K+ 通道,从而发挥免疫调节作用。药代动力学方面,两种药物具有相似的半衰期(1~3h),且易迅速吸收。4-AP脂溶性高且可以穿过血脑屏障,从而抑制中枢和周围神经系统的K+ 通道,而3,4-DAP亲水性且主要阻断周围神经系统的K+ 通道。两个试验已经表明4-AP和3,4-DAP可以改善疲劳。
㈢药物治疗
药物可缓解MS疲劳,如金刚烷胺、匹莫林、莫达非尼。金刚烷胺对MS疲劳治疗的作用机制尚不明确。来自临床的随机对照试验表明金刚烷胺可明显缓解疲劳,因此国际上的MS临床实践指南将金刚烷胺作为MS疲劳治疗的一线用药[20],我国MS诊断和治疗专家共识中,也推荐其作为治疗MS患者乏力和疲劳的药物[23]。匹莫林是一种多巴胺能CNS兴奋剂,2个随机对照试验表明有治疗效果,但由于具有肝脏毒性,建议只作为短期治疗[11]。莫达非尼也是一种CNS兴奋剂,选择性作用于大脑控制觉醒的区域,并且可以增加额叶皮质的活动。一项开放式研究发现,给予莫达非尼200㎎/d,可以显著缓解MS疲劳,并且具有很好的耐受性,然而,当增加到400㎎/d时,缓解疲劳的效果反而不明显。在一随机双盲安慰剂对照试验中,给予莫达非尼100~200㎎,每日2次,结果发现莫达非尼并不优于安慰剂[24]。尽管,莫达非尼是这类患者的一种合理的治疗选择,但是仍然需要进行大量大型、长期、随机对照研究,进一步阐述莫达非尼合适的剂量、对MS疲劳的治疗效果以及相关的副作用。
四、 总结和展望
疲劳是MS常见、多层面、复杂且高度主观的症状,严重地干扰了患者的日常生活、家庭及职业活动。由于许多因素均可导致MS疲劳的发生和发展,对于患者、家庭及医生而言,意识到可能加重疲劳的潜在因素很重要。目前对MS疲劳的临床研究结果尚缺乏合理的解释,所以未来很有必要进行大型的随机临床研究来评估MS疲劳的病因、病理生理学以及药物和非药物治疗措施。由于MS患者的疲劳高度依赖自我知觉评分,因此,建议同时进行有关社会心理学和心理干预的研究。为了获得最大的益处,当对疲劳进行治疗时,鼓励采用多学科相结合的方法。
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