胡大伟,鲍春德,陈顺乐,古洁若,栗占国,孙凌云,韩星海,倪立青
[摘 要] 目的 研究注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(rhTNFR:Fc,益赛普(elanercept)对活动性类风湿关节炎(RA)患者的疗效及安全性。 方法 238例患者随机分为试验组和对照组。试验组每周1次口服空白模拟甲氨蝶呤(MTX),同时接受rhTNFR:Fc皮下注射治疗,每周2次,每次25 mg;对照组每周1次口服定量MTX(每周7.5mg起,8周内增至15mg),同时每周2次皮下注射空白模拟rhTNFR:Fc。疗程24周。疗效评价采用美国风湿病协会(ACR)疗效评定标准。 结果 治疗2周后,rhTNFR:Fc组ACR20有效率为35.59%,MTX组为22.50%,组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗8周后,rhTNFR:Fc组和MTX组的ACR20、ACR50和ACR70组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗12周后,rhTNFR:Fc组ACR20有效率为66.10%,MTX组是51.67%,两组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗24周后,rhTNFR:Fc组ACR20有效率为75.42%,且ACR70有效率优于MTX组(P<0.05),显示rhTNFR:Fc疗效强于MTX。两组药物之间总的不良反应发生率差异无统计学意义。 结论 rhTNFR:Fc用于治疗中、重度RA具有良好的安全性和显著的疗效;在前12周治疗期间,益赛普较rhTNFR:Fc起效快、效果更明显。
Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor-Fc fusion protein:A multicenter, randomized, double blind, controlled trial
HU Da-wei, BAO Chun-de, CHEN Shun-le, GU Jie-ruo, LI Zhan-guo, SUN Ling-yun, HAN Xing-hai, NI Li-qing. Department of Rheumatology, Renji Hospital, Shanghai Second Nedical University, Shanghai 200001, China
[Abstract] Objective To compare the efficacy and safety of etanercept and methotrexate (MTX) in patients with active rheumatoid arthritis. Methods We treated 238 patients with rheumatoid arthritis with either twice-weekly subcutaneous etanercept (25 mg) or weekly oral MTX (mean, 15 mg per week) for 24 weeks. Clinical assessments using the American College of Rheumatology (ACR) criteria for improvement were performed at baseline and at Weeks 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 and 24, and serious adverse events were monitored throughout the study. Results As compared with patients who received MTX, patients who received etanercept had a more rapid rate of ACR20 improvement in disease activity during the first two weeks (P< 0.05). Patients received etanercept had a more rapid rate of improvement, with significant more patients having ACR20, ACR50, ACR70 improvement in disease activity during the eights weeks (P< 0.05). At the end of 12 weeks treatment, patients received etanercept also had significant improvement at ACR20 (P<0.05). Compared with oral MTX, patients received etanercept also had significant improvement at ACR20 and ACR70 at the end of 24 weeks treatment (P<0.05). There was no significant differences between the two groups in the adverse effects. Conclusions
Etanercept had significant efficacy and safety in patients with rheumatoid arthritis. Compared with oral MTX, intravenous etanercept acted more rapidly to decrease symptoms and slow joint damage.
作者单位:200001 上海交通大学附属仁济医院风湿科(胡大伟、鲍春德、陈顺乐);中山大学附属第三医院风湿科(古洁若);北京大学人民医院风湿科(栗占国);南京大学鼓楼临床学院风湿免疫科(孙凌云);第二军医大学附属长海医院风湿科(韩星海);上海市光华医院风湿科(倪立青)
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以对称性多关节炎为主要表现的慢性、进行性、侵蚀性疾病。研究表明,肿瘤坏死因子α(Tumor Necrosis Factor alpha,TNF-α)在RA的免疫发病及炎症过程中起着非常关键的作用,而TNF-α拮抗剂可减轻炎症及关节破坏[1]。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白[rhTNFR:Fc,益赛普(etanercept)]是一种采用重组DNA技术生产的融合蛋白。它可以特异性地阻断TNF-α与其细胞表面受体的相互作用[2]。
rhTNFR:Fc 由上海中信国健药业有限公司研制,并获得国家食品药品监督管理局的临床研究批件(批件号:2003L01264)。为验证该药在我国治疗RA的疗效
和安全性,本研究进行了随机、双盲双模拟、甲氨蝶呤(MTX)作为阳性药物对照和多中心平行性的临床研实验。
1 资料与方法
1.1 病例选择 所选患者年龄18-65岁,男性36例,女性202例,均符合美国风湿病学会1987年RA分类标准[3],且筛查时病情活动。病情活动的判断指标为:① 关节肿胀≥6个;② 关节压痛≥6个;③ 晨僵持续时间≥45min;d.④血沉(魏氏法)≥28mm/1h和/或C反应蛋白(CRP)≥20μg/ml。排除标准包括:1)有严重心、肝、肾等重要脏器和血液、内分泌系统病变及病史者;2)孕妇、哺乳期妇女;3)以前接受过rhTNFR:Fc或研究性药物或生物制剂治疗者;4)确认MTX治疗无效者;5)4周内关节腔内接受过皮质类固醇治疗者;6)正处于急、慢性感染期间,或既往有活动性结核病史者;7)恶性肿瘤患者或有家族史的易感人群。
临床试验严格遵循赫尔辛基宣言中人体医学研究的伦理准则,研究方案通过各参加单位伦理委员会审核批准。所选病人自愿签署知情同意书,筛查时如果受试者正在服用DMARDs,需在实验前停用至少4周;如正在服用非甾体抗炎药(NSAIDs),则剂量至少已稳定4周;正在口服皮质激素,则剂量(相当于泼尼松的剂量)必须稳定在≤10mg/d至少已4周。入组病例为120对(240例),分别来自上海仁济医院等6家医院。
1.2 试验方法与疗程 经过筛选后的合格受试者按照入组顺序,随机分入试验组(rhTNFR:Fc组)或对照组(MTX组)。
试验组受试者每周1次口服定量空白模拟MTX,同时每周2次皮下注射rhTNFR:Fc,25mg/次;对照组中受试者则每周1次口服定量MTX,同时每周2次皮下注射空白模拟制剂。甲氨蝶呤或模拟片每周口服一次,每次7.5mg起,8周内逐步加到15mg/次。试验疗程为24周。患者在第一次用药及在此后第2、4、8、12、16、20、24周到医院接受随访。随访期间接受体检、实验室检查和其他规定的检查。
1.3 临床观察指标 治疗前及第2、4、8、12、16、20、24周对下列指标进行评估:休息痛、晨僵、关节肿胀数(SJC)及关节肿胀指数(SJS)、关节压痛数(TJC)及压痛指数(TJS)、握力、关节功能、日常生活能力、医生评价、病人评价、血沉、C反应蛋白和类风湿因子,计算各指标的改善百分率。根据—各指标的改善百分率进行综合评估。
1.4 实验室指标 血、尿常规、肝肾功能、血沉、C反应蛋白、类风湿因子、胸部和双手X光片及心电图检查均在各研究单位完成,检验方法和正常值范围均经讨论后统一。抗核抗体(ANA)、抗双链DNA抗体(Anti-dsDNA)、ENA多肽抗体谱由上海仁济医院检测。
1.5 疗效评估 采用美国风湿病学会所指定标准ACR20、ACR50、ACR70[4]。ACR20反应定义为患者压痛及肿胀关节数有20%的改善以及下列5项中至少3项有20%的改善:休息痛、日常生活能力、医生评价、病人评价、血沉或C反应蛋白。ACR50、ACR70采用相同的标准分别定义为50%及70%的提高。
1.6 不良反应 随时记录注射部位反应、发热、寒战、皮疹、胃肠道反应等,详细记录其发生时间、严重程度、频度、持续时间、采用措施与结局、是否终止治疗。
1.7 统计分析 采用SASWindows统计分析软件进行计算。所有的统计检验均采用双侧检验,P值≤0.05被认为差别有统计意义。不同治疗组各次就诊的计量资料将采用 x ±s标准差进行统计描述。与筛选期基础值进行比较,采用配对t检验比较组内前后差异。两组治疗前后的变化采用χ2检验或非参数检验。
2 结 果
2.1 一般情况 238例患者入组试验,rhTNFR:Fc组118例,MTX组120例。209例病人完成试验,rhTNFR:Fc组101例,MTX组108例。在24周的疗程中,MTX组脱落率为9.17%,rhTNFR:Fc组脱落率为13.56%,两组总剔除率为0.84%。两组脱落的主要原因是失访。除X线分期中,MTX组IV期病例明显多于rhTNFR:Fc组外,两组治疗前一般情况及各疗效指标差异无统计学意义,不影响疗效的结果,具有很好的可比性。
2.2 疗效分析 治疗2周后,rhTNFR:Fc组ACR20有效率为35.59%,MTX组是22.50%,rhTNFR:Fc组明显高于MTX组(P<0.05);治疗4周后,rhTNFR:Fc组ACR20有效率已经接近50%,高于MTX组的37.50%;治疗8周后,rhTNFR:Fc组ACR20、50和70的有效率均明显高于MTX组(P<0.05)。治疗12周后,rhTNFR:Fc组ACR20的有效率仍然显著高于MTX组(P<0.05)。从16周到24周研究结束,rhTNFR:Fc组ACR70的有效率始终显著高于MTX组(P<0.05),说明rhTNFR:Fc起效快,作用强度优于MTX。
在24周的疗程中,rhTNFR:Fc组ACR20的有效率都高于MTX组,尤其在第2、8、12周时,rhTNFR:Fc组ACR20有效率分别为35.69%、61.02%、66.10%,疗效显著优于MTX组(22.50%、45%、51.67%),差异均有统计学意义(P<0.05)。在第16、20、24周时,rhTNFR:Fc组ACR20有效率分别为66.1%、72.03%、75.42%,而MTX组分别为60.83%、61.67%、70%,但差异均无统计学意义。
2.3 疗效指标的比较 治疗2周后,rhTNFR:Fc组在休息痛、晨僵、关节功能改善、日常生活能力、病人评价、医生评价和血沉指标上较MTX组有显著的改善,提示rhTNFR:Fc组患者的病情改善更迅速,rhTNFR:Fc组药物起效更快;治疗结束(24周)后,MTX、rhTNFR:Fc组内各项指标前后都有明显改善。rhTNFR:Fc组在日常生活能力、病人评价、医生评价指标上较MTX组有显著的改善(P<0.05)。
2.4 不良反应 rhTNFR:Fc和MTX组中总的不良反应发生率分别是43.70%和51.28%,两组间比较差异无统计学意义。其中,MTX组中的肝脏转氨酶升高发生率明显高出rhTNFR:Fc组(P<0.05),而rhTNFR:Fc组中的注射部位反应19例(16.24%),多于MTX组(P<0.05)。MTX组中其他不良反应包括呼吸道感染、消化道症状、头晕、皮疹等,rhTNFR:Fc组其他主要不良反应有皮疹、呼吸道感染、消化道症状、
失眠、便秘等,但两组比较差异无统计学意义。
益赛普组有淋巴结肿大2例,MTX组1例,均在随访2月内消退。没有发生结核病和恶性肿瘤。没有发生任何死亡病例和严重不良事件。
2.5 自身抗体检测 治疗前后自身抗体检测显示,治疗前rhTNFR:Fc组和MTX组ANA阳性率为11%和8.3%,治疗后分别为7.9%和4.6%,两组间差异无统计学意义。抗双链DNA抗体、ENA抗体均阴性。说明两种药物对自身免疫没有影响或没有增加自身免疫病的风险。
2.6 耐受性评估的比较 经过24周治疗后,两组的耐受性评估一致,耐受情况比较采用Wilcoxon秩和检验,P =0.1299,差异无统计学意义(P >0.05)。
3 讨 论
RA是一种以对称性多关节炎为主要表现的慢性、进行性、侵蚀性疾病,是以滑膜和骨关节侵蚀为主的系统性自身免疫性疾病。近来研究表明,肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在RA的免疫发病及炎症过程中起着非常关键的作用,并可最终导致滑膜和关节软骨的损伤[1];而TNF-α拮抗剂可减轻炎症及关节破坏,有效缓解RA病情。
目前临床上治疗RA的药物主要有NSAIDS、DMARDs及糖皮质激素等[5,6]。以DMARDs为代表的化学药,被认为可以防止病情恶化和延缓关节组织的破坏。其中以MTX疗效确切、安全性较高而成为目前公认的首选基础治疗药物。但是DMARDs因其药物不良反应,如肝功损害、消化道反应和易发感染,以及在部分患者中缺乏疗效,使其应用受到限制[7]。
“重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白”是一种生物制剂,它通过靶向治疗影响RA发病机制中的关键环节以取得治疗效果[8]。国外相关临床试验证实它不仅可以单独用于治疗DMARDs疗效不佳的中、重度RA,也可以和MTX联合使用治疗RA,已成为目前国际上采用生物制剂治疗RA的最具代表性的药物之一.
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摘自中华风湿病学杂志2005年第十一期