肝性脑病的治疗
发作性HE与持续性HE的治疗相似,但不完全相同,症状性/发作性HE的治疗,然后对持续性HE的治疗对策予以简要介绍。HE的治疗,目前均强调综合治疗,在严密监护病情基础上,采取以下措施。
(一)消除诱因
宜针对不同的诱因进行防治处理。
1.消化道出血:食管静脉曲张破裂或门脉高压胃黏膜病变出血,宜用质子泵抑制剂,生长抑素类似物,三腔二囊管止血,或在内镜下注入硬化剂/套扎曲张静脉。
2.严重感染:败血症、自发性腹膜炎、肺炎等,宜即时联合应用强效抗生素。
3.电解质紊乱及酸碱失衡:低钾、低氯碱中毒,用10%氯化钾溶液静脉滴注。
4.医源性诱因:强烈排钠、排钾利尿剂,大量放腹水,输注库血,或应用含氮药物等引起者,一经发现立即停用,如用止痛、安眠、镇静药物引起者,除停用外,可用苯二氮卓拮抗剂。
5.氮质血症:因负氮平衡引起者,应采取维持正氮平衡措施,或针对相关原因进行处理。
(二)支持疗法
旨则维持内环境稳定,消除HE发病的影响因素。
1.维持正氮平衡 每日热量1200-1600千卡。包括高渗糖液,富含BCAA的氨基酸注射液及新型脂肪乳剂。所谓新型脂肪乳剂,是由中链三酰甘油(MCT)与长链三酰甘油(LCT)按一定比例配制而成的,代表制剂如10%-20%力保脂宁(Lipofundin)。新型MCT-LCT脂肪乳剂主要在外周组织线粒体内的脂蛋由脂肪酶水解,能补充必需脂肪酸的缺乏,纠正血浆脂肪酸谱,补充单纯依赖糖所不能满足机体所需的热量,在重型肝病及HE的应用是安全的,但应掌握适当用量及静滴速度,每日每公斤体重<1.0(1g/kg·d)为安全用量,宜缓慢静脉滴注。
2.维持水、电解质平衡
(1)液体量:在无额外液体丧失情况下,每日输液量为前一日尿量加500-700ml,疑有功能性肾衰竭或稀释性低血钠症时,宜酌情限制液量。
(2)补充10%氯化钾溶液:每日尿量在700ml以上者,宜常规补充氯化钾3-4出有低钾、低氯血症时,还应酌情增加剂量。
(3)有稀释性低血钠者(Na<125mmol/L):首先限制水摄入量,加用排水多于排钠的渗透性利尿剂如20%甘露醇,酌情适量输注生理盐水。
(4)低镁血症、低钙血症,可分别用门冬氨酸钾镁、氯化钙或11.2%谷氨酸钙。
3.维持酸碱平衡
(1)代谢性碱中毒:除补充氯化钾以纠正低钾、低氯碱中毒外,还可应用28.75%精氨酸溶液40-80ml,加于糖液中静滴,亦可加用维生素C溶液静滴。血pH值宜矫正至正常偏酸。
(2)呼吸性碱中毒:多由通气过度所致,宜针对原发病因进行处理,同时用5%氧间断吸入,改善低氧血症,提高PaCO2水平。
(3)代谢性酸中毒:多见于晚期并发功能性肾衰竭患者,可用适量谷氨酸钠溶液静滴,碳酸氢钠溶液宜慎用。
(三)维护肝切能及其他重要器宫功能
症状性/发作性HE容易并发多脏器功能不全或衰竭,在维护肝功能基础上,宜同时重视维护其他脏器功能,特别是肾功能。
1.避免应用肝毒性、肾毒性及影响脑功能药物。
2.小量多次输注血制品(新鲜冻干血浆或白蛋白):改善有效血浆容量不足,提高肝、肾等重要脏器的灌流量,并能补充多种凝血因子及提供调理素。
3.促肝细胞生长因子(肝细胞生长素):刺激肝细胞DNA合成及促进其再生,200mg/d加于糖液中静滴。
4.前列腺素E1(PGE1):实验及临床研究有护肝作用。它直接作用肝细胞使其不受细胞毒性因子(如内毒素)的影响,能提高肝细胞内cAMP含量,抑制磷酸酯酶活性,保护肝细胞膜系统,还能抑制肿瘤坏死因子(TNF-α),减轻肝坏死,具有舒张血管改善重要器官微循环作用。用法:200μg加于10%糖液内缓慢静滴,每日1次,10-20天为一疗程。但有腹痛、恶心、呕吐、腹泻、发热等副反应,从而限制其应用,其临床疗效亦有待进一步评定。新制剂脂质微珠PGE2(商品名:时)副反应少,可试用。
(四)减少肠源性毒物的来源、生成与吸收
1.减少肠源性毒物的来源
(1)限制/调整食物蛋白的摄入:已有意识障碍或前驱期患者,应即时禁食蛋白质饮食,神志恢复后逐渐增加蛋白质摄入量,由0.5g/kg·d,渐增至1.0g/kg·d,开始可多用植物蛋白,因其含硫氨基酸少,含纤维素丰富,能保持大便通畅,调整肠道菌丛,降低毒物的来源;在以植物蛋白摄入为主时,可配以奶类制品,二者在蛋白质组分上有互补作用。
(2)洁净肠道:消化道积血宜即时清除,便秘者予以通便。洁净肠道可口服轻泻剂,如山梨醇、乳果糖、大黄等均可酌情使用,剂量因个体耐受情况而异,以每日1-2次软便为宜。必要时清洁灌肠,用弱酸性(pH5.5-6)灌肠液700-1000ml,禁用肥皂液灌肠,灌肠时宜变更体位,以灌肠液抵达右半结肠者效果较佳。
2.减少肠源性毒物的生成与吸收
(1)抗生素:抑制肠道具有尿素酶及氨基酸氧化酶的细菌,阻断NH3及其他毒物的生成。
·新霉素:是传统常用药,1-2g/d,分次口服,昏迷病人用1%(1克加于100ml生理盐水内)保留灌肠。该药仍有1%-3%自肠道吸收,久用可引起肾毒性及前庭神经损害,还可引起肠黏膜对营养物质的吸收,一般用药不超过30天,有肾损害者忌用。
·甲硝唑/替硝唑:革菌氏阴性厌氧菌亦有助胃、肠道内NH3的生成,该类药对厌氧菌有较强抑制作用,其疗效与新霉素相似。用法:0.6-0.8g/d,分次服用,不能口服者亦可减量静脉滴注。
·利福新明(rifaximin):为大环内酯抗生素,不从肠道吸收,口服耐受性好,副反应少,与巴龙霉素疗效及乳果糖疗效一致,但易产生耐药性。用法:1200mg/d分次口服,15天为一疗程。
·其他:庆大霉素:16万单位/d,或卡那霉素1-2g/d,分次口服,其抑菌作用与新霉素相同。巴龙霉素、头孢唑啉等亦可选用。
上述药物可选择交替使用,以避免各药之副反应与耐药性。
(2)调整肠道菌丛药:促进肠道有益菌共生,抑制有害菌生长。晚近报道粪肠球菌(enterococcus faecium;SF)制剂SF-68,是一种不含尿素酶的菌属,能产生乳酸,增加发酵,减少腐败,能抑制其他分解尿素及分解蛋白的细菌生长。其逆转HE的效果与乳果糖相似,但无后者的副反应,可长期用药。
(3)非吸收性双糖:一种为乳果糖(Lactulose),化学名为β-半乳糖苷果糖(β-galactoside fructose);另一种为乳山梨醇(Lactitol),化学名为β-半乳糖苷山梨醇(β-galactosidesorbitol)。目前认为非吸收双糖是HE的标准治疗,亦可与抗生素联合用药。
·乳果糖:最初认为该糖通过小肠时不被双糖酶分解,到达结肠后,在细菌乳糖酶(lactulases)作用下,生成乳酸,后者促进乳酸杆菌的生长,促进发酵,减少腐败,且抑制分解尿毒及蛋白的细菌生长,减少肠道毒性代谢产物的生成;另外,使肠道酸化,使肠道pH值从6.0-7.0降至5.0-6.0,可减少NH3的吸收及促进NH3/NH+4从粪便中排泄。近代研究表明:乳果糖降低血NH3的机制,主要是其改变了结肠内菌丛的代谢,它被结肠内细菌摄取,并作为细菌的能源代谢,肠腔内的NH3及氨基酸氮则结合于细菌的能量代谢之中,因此细菌对NH3的摄取、利用增加,结肠内NH3的形成减少;致于结肠内的酸化,仅对NH3的生成及吸收减少起协同作用。另外,乳果糖能抑制肠壁非细菌性介导的谷氨酰胺降解生成NH3。
结肠细菌对乳果糖的代谢能力有一定限度,最大的代谢能力为95g/d,每天给予45g时,粪便中即开始出现未被代谢的原形物,每日给予90g以上的剂量时,可引起渗透性腹泻,并发脱水、低钠血症,适宜的剂量为45-90g/d,分3-4次口服,剂量以每日1-2次软便为宜。其疗效与新霉素相似,但起效快,副作用较少。其不良反应为恶心、腹痛、腹胀及不良气味。
·乳山梨醇:其作用机制与乳果糖相同,为结晶粉末,无乳果糖的不良气味与反应,疗效则与乳果糖相似,且疗效出现快,24小时的改善率较乳果糖高。用法:0.3-0.5g/kg·d,以每日1-2次软便为宜。
对于昏迷患者,由于回肠功能缺失,口服用药不便,可用20%乳果糖或20%乳山梨醇保留灌肠1-2小时,优于口服给药。
(五)促进NH3的代谢清除
1.L-鸟氨酸-门冬氨酸盐(L-omithine-aspartate;OA)或鸟氨酸 商品名 ( 瑞甘) 或 (雅博司) 是尿素循环启动的底物,又能刺激启动尿素循环的酶系统CPS与OCT,促进尿素的合成与NH3的利用,门冬氨酸也是尿素循环的底物,它与瓜氨酸结合形成琥珀酰精氨酸,亦有助于尿素的形成与利用。此外,OA为双羧酸盐,它是α-酮戊二酸的底物,故可被肝中心静脉的肝细胞摄取,并与NH3结合,合成谷氨酰胺。对照研究表明:口服或静脉途径给药,60%-90%的HE患者血NH3含量降低,血浆BCAA/AAA克分子比值增加,NCT的时间缩短,HE分级改善,其疗效不亚于乳果糖,耐受性好,无明显副反应。用法:18-27g/d,分3次口服,或10-20g/d加入生理盐水或糖液中静脉滴注。
2.苯甲酸钠(Sodium benzoate)该药能与NH3结合形成马尿酸,从而降低血NH3。它不影响肠道运动功能,对有腹泻而不能用乳果糖者,用之较为合适,亦可静脉途径给药,且不经肝脏代谢。其最大缺点是加重患者的钠负荷,且有不良气味,耐受性差,从而限制其使用。用量10g/d,分次口服。
3.谷氨酸盐 是传统用于代谢清除血NH3的药,目前对其疗效评价贬多褒少,应掌握应用时机与用量。该类治剂属碱性溶液,故宜于代谢性酸中毒时适量应用。28.75%谷氨酸钠溶液每40ml含钠当量相当于生理盐水450ml的含量,大量使用时,可加重钠潴留、腹水或脑水肿,目前多主张28.75%谷氨酸钠60-80ml,31.5%谷氨酸钾10-20ml(每20ml含钾当量相当于10%氯化钾25ml的含量),11.4%谷氨酸钙10-20ml,配合用药,这样可减少单纯用谷氨酸钠盐的钠负荷。
4.精氨酸盐(25%20ml/支)亦属传统用药,该药是尿素循环的底物,通过促进鸟氨酸循环以清除NH3,但它不具有像OA刺激OCT及CPS的作用,因而其临床疗效远逊于OA,该制剂属酸性溶液,故有碱中毒倾向者用之最为合适。用量10-20g/d,加于糖液内静滴。
(六)促进CNS神经递质的复常
1.BCAA注射液 用以纠正血浆BCAA/AAA克分子比值,BCAA竞争BBB进入CNS的含量增加,而AAA进入的含量则减少,假性神经递质及5-HT抑制性递质的形成相应减少。目前对假性神经递质学说及氨基酸失衡学说多持否定态度,BCAA改善HE的结论亦不一致,故BCAA能否促进CNS神经递质复常,尚待进一步确证。但它作为发作性HE支持疗法的一部分,则是公认的事实,它主要作为能源供应,纠正负氮平衡,促进蛋白质合成,改善HE患者对蛋白质的耐受及其营养状况。
2.BZ拮抗剂 以氟马西尼(Flumazenil)为代表,它是苯二氮卓的拮抗剂,是目前惟一批准用于治疗HE的BZ拮抗剂,自Grimm等首次报道其治疗HE的良好疗效后,其后相继有多组随机对照研究,能改善部分HE患者的临床表现,治疗有效率为19.9%,对照组为2.8%。该药由静脉途径给药,其作用时间短,价值昂贵,从而限制其临床应用。
3.左旋多巴(L-Dopa)与溴隐停(Bromopitine)
左旋多巴:通过BBB进入CNS后,转变为多巴胺,进而形成真递质去甲肾上腺素,以排挤假递质,恢复CNS的正常功能,目前对其疗效的评价否定者居多。
溴隐停:为多巴胺受体激动剂,通过刺激实触后神经元多巴胺受体,竞争性地排挤假递质,其作用与左旋多巴相似。其临床效应亦不理想,且副反应较多,现已少用或不用。
4.洛酮(Naloxone)为阿片样受体拮抗剂,能阻断内源性阿片肽对CNS的作用,有非特异性催醒作用,易通过血脑屏障,作用时间约45-90min。临床观察表明能恢复HE神志。剂量与用法;开始0.4mg,静脉注射,每2小时1次,神志清醒后逐渐延长注射时间,维持2天。
(七)防活肝性脑病并发症
严重肝病的并发症已于“消除诱因”中述及,此处从略。症状性/发作性HE最突出的并发症为脑水肿,其发生率约30%。脑水肿的症候常与HE的临床表现相重叠,容易漏诊。HE患者如出现烦躁、抽搐、收缩压高于发病前2.67kPa时,应警惕有脑水肿之可能,首选第一线药甘露醇脱水治疗,无效者用第二线药硫喷妥钠(Thiopental)。对Ⅲ-Ⅳ期HE病人用苯妥英(Phenytoin)可减少脑水肿发生率。
持续性HE的治疗是一个长期过程,旨在防治异常CNS功能反复波动,并使其精神状况恢复至正常基线水平:①消除诱因仍是治疗的重要举措,再根据个体病情,选用相应的治疗对策。②减少肠道NH3的来源、生成与吸收,方法简便易行,最适于持续性HE的长期治疗。③其次为NH3的代谢清除,使NH3转变为无毒性物质,其中以OA最为合适。④BCAA酮类似物,即氨基酸脱氨基后生成的酮酸,它能与NH3结合,重新生成母体氨基酸,但目前供应有困难,从而限制其应用。⑤锌制剂:酒精性肝硬化患者常有锌缺乏,实验研究表明锌缺乏可引起高氨血症,参与尿素循环中的酶活性需有锌的参与,锌缺乏时鸟氨酸循环清除NH3生成尿素的作用减弱,故血NH3水平升高。常用制剂为硫酸锌,600mg/d,连续用3个月,可使轻型持续性HE症状改善,长期使用能抑制免疫功能是其缺点,对急性HE的治疗效果不详。⑥因门脉高压症反复消化道大出血,考虑手术门体分流、断流或施行TIPS时,应保持一定的肝灌流。HE的预后与原发肝病的严重度有密切关系,不可逆性严重肝病所致的慢性HE(也包括急性HE),应考虑肝支持系统治疗/肝移植。
HE的发病机制,以氨中毒学说开其先河,其后相继有新的学说问世,但迄今尚无一种学说能完备地解释HE发病机制的全貌,多数学者认为,是多种因素协同作用的结果。在多种因素中,尽管有不少学者对氨中毒学说提出异议,但迄今尚无一种新学说能完全取代氨中毒学说。GABA递质学说、内源性苯二氮卓学说是继氨中毒学说之后备受关注的二种,现代认为它在HE发病学上的作用仅次于氨中毒。致于假性神经递质/氨基酸失衡学说,已有逐渐被否定的趋势。
HE出现临床表现时,诊断并不困难,关键是如何早期发现轻微HE,智能测试、电生理检测虽可提供一些早期诊断的依据,但不甚精确可靠。MRI、MRS可提示脑功能代谢异常的断层图像,可提供早期诊断的客观依据,但尚难普遍开展。
HE的治疗在消除诱因的基础上,支持疗法、维护重要器官功能及控制肠腔毒物的来源、生成与吸收,仍是最重要的治疗对策;毒物的代谢清除以及神经递质的复常,OA、氟马西尼、纳洛酮是较有希望的治疗药物。HE的防治,必需结合原有肝病状况予以综合考虑,对于反复上消化道出血的慢性肝病患者,在考虑门体分流/断流或施行TIPS时,必需高度重视保留一定的肝灌流,把HE的发生减小到最低限度;对于已确定的不可逆性严重肝病,宜即时采取肝移植。