部分慢性
丙型肝炎患者的临床上可伴随慢性淋巴细胞性甲状腺炎,而慢性淋巴细胞性甲状腺炎在丙型肝炎抗病毒治疗中又可被诱发。本研究的目的是观察干扰素∝对慢性丙型肝炎合并慢性淋巴细胞性甲状腺患者的抗病毒疗效和对甲状腺功能的影响。
资料与方法
1、临床资料:2008年1月至2010年12月收治慢性丙型肝炎患者107例,男57例,女50例,年龄21~69岁,平均47.6岁诊断均符合《丙型肝炎防治指南》的标准。HCV RNA 为(1.50±2.47)×拷贝/ml,ALT异常者62例,ALT正常者45例,均值为(77.9±83.3)U/L;患者血清胆红素睡平均在正常范围内。
2、 检测方法:采用德国罗氏诊断有限公司试剂及CobAS6000仪器、电化学发光法检测血清抗甲状腺过氧化物酶(anti thyroid peroxidase,A-TPO)抗体、血清超敏促甲状腺素(thyroid stimulating hormore,TSH)、血清游离甲腺素(free thyroxine,FT4);血清HCV RNA、ALT、胆红素等采用中国中山大学达安基因股份有限公司试剂及Light-Gyder扩增仪、PCR荧光探针法检测。
3、 治疗方法:所有患者于治疗前先行筛查甲状腺功能,其中异常者9例,慢性丙型肝炎合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎者(简称HCV合并甲状腺炎)3例,慢性丙型肝炎未合并
慢性淋巴细胞性甲状腺炎者(简称未合并甲状腺炎)6例,均表现为甲状腺功能减退,诊断标准参照《实用内科学》。对异常者先予左甲状腺素钠纠正甲状腺功能于正常状态。对治疗前已经诊断慢性淋巴细胞性甲状腺炎或甲状腺功能异常的患者初始给予普通干扰素 -1b 200万单位,隔日一次,肌肉注射2~3次后改为400万单位,隔日一次,肌肉注射2~3次后皮下注射聚乙二醇干扰素 -2a 135~180µg,每周一次,直至疗程结束。其他患者直接给予皮下注射聚乙二醇干扰素 -2a 135~180µg,每周一次。患者均服用利巴韦林为0.9~1.2g/d,分3次口服。除3例治疗24周无应答患者,其余患者疗程均为HCV RNA低于检测下限后44~52周。治疗中每2~4周检测血清ALT、TSH、FT4等指标,治疗中每4周检测HCV RNA,必要时监测甲状腺B型超声检查。如出现甲状腺功能异常请本院内分泌科会诊,酌情左甲状腺素钠或甲硫咪唑处理,必要时调整干扰素剂量。所有患者抗病毒治疗疗程结束后随访血清A-TPO、TSH、FT4、HCV RNA、ALT 24周。
4、 统计学方法:用PEMS3.1统计软件,计量资料采用t检验、q检验,结果以均数±标准差(±s)表示,不符合检验条件的改为、检验。计数资料的分析采用检验,不符合条件的改为校正四格表的检验、Fisher精确概率法。统计学显著性检验为双侧,以P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1. 治疗前及治疗中慢性丙型肝炎患者A-TPO升高、慢性淋巴细胞性甲状腺炎发生率:107例慢性丙型肝炎患者中,治疗前筛查A-TPO升高16例,男5例,女11例,治疗前监测A-TPO升高11例,男4例,女7例,A-TPO升高总发生率为25.2%。其中诊断为慢性淋巴细胞性甲状腺炎者21例,占19.6%(21/107),治疗前诊断慢性淋巴细胞性甲状腺炎者14例,男性5例,女性9例,治疗中诊断慢性淋巴细胞性甲状腺炎者7例,男性2例,女性5例。治疗前与治疗中A-TPO升高发生率分别为15.0%(16/107)和12.1%(11/91),治疗前、治疗中A-TPO升高发生率比较, =0.3428,P>0.05,差异无统计学意义。治疗前、治疗中诊断慢淋巴细胞性甲状腺炎发生率分别为13.1%(14/107)和7.5%(7/93),治疗前、治疗中慢性淋巴细胞性甲状腺炎发生率比较,=1.6351,P>0.05,差异无统计学意义。21例未合并甲状腺炎患者中男性7例,女性14例,年龄18~64岁,平均44.3岁,A-TPO平均值为(142.2±184.7)IU/L,HCV RNA 平均值为(1.11±1.77)×拷贝/ml。ALT异常者10例,ALT正常者11例,平均值为(58.7±48.4)U/L。
2、治疗前、后及随访期甲状腺功能异常发生情况及TSH、FT4、A-TPO变化:HCV合并甲状腺功能异常发生率分别为71.4(15/21)和30.2%(26/86),二者比较,=12.1995,P<0.01,差异有统计学意义,甲状腺功能异常主要发生在抗病毒治疗的第4~36周,HCV合并甲状腺炎患者主要表现为甲状腺功能减退(甲减)或与甲状腺功能亢进(甲亢)交替,未合甲状腺炎的患者以甲减多见。HCV合并甲状腺炎患者在治疗中出现甲状腺功能异常的15例患者,随访期间仍有73.3%(11/15)的患者表现为甲减,其中4例需用左甲状腺素钠维持治疗,4例恢复正常;未合并甲状腺炎在治疗中发生甲状腺功能异常的26例患者,随访期间4例表现为甲减不需用药维持,22例恢复正常。
HCV合并甲状腺炎患者在治疗中发生甲减的15例次,TSH和FT4治疗前为分别为(4.04±3.46)mU/L和(14.78±1.61)pmol/L、治疗中为分别为(51.58±34.50)mU/L和(4.88±2.42))pmol/L、随访期间分别为(6.84±8.64)mU/L和(13.83±5.32)pmol/L。治疗前与治疗中比较,=5.3102,p<0.05;治疗中与随访期间比较,=4.8721,p<0.05,差异均有统计学意义;治疗前与随访期比较,=1.1652,p<0.05,差异均有统计学意义。
HCV合并甲状腺炎患者在治疗中发生甲亢的7例次,TSH和FT4治疗前为分别为(3.61±3.83)mU/L和(14.30±1.11)pmol/L、治疗中为分别为(0.03±0.02)mU/L和(31.28±12.26))pmol/L、随访期间分别为(8.67±6.63)mU/L和(12.25±5.91)pmol/L。治疗前与治疗中比较,=2.4730,p<0.05;治疗中与随访期间比较,=3.4478,p<0.05,差异均有统计学意义;治疗前与随访期比较,t=1.7485,p>0.05,差异均无统计学意义。
21例HCV合并甲状腺炎患者A-TPO水平抗病毒治疗前为(142.2±184.7)IU/ml、治疗中为(345.7±191.7)IU/ml、随访期为(192.2±166.9)IU/ml,治疗前与治疗中比较,q=5.1410,p<0.01;治疗中与随访期间比较,q=3.8785,p<0.01,差异均有统计学意义;治疗前与随访期比较,q=1.2625,p<0.05,差异均无统计学意义。抗病毒治疗中平均A-TPO水平比治疗前升高了1.4倍,在停用干扰素后,A-TPO均值较治疗期间下降,但仍高于治疗前水平,治疗结束24周仍有90.5%(19/21)的患者A-TPO高于正常上限2倍以上。
3、甲状腺B型超声检测与临床症状:21例HCV合并甲状腺炎患者治疗中有3例患者甲状腺B型超声检查显示较治疗前加重,其中2例亢甲与临床型甲减交替的患者出现咽喉紧缩感,干扰素减量后症状缓解;其余发生甲状腺功能异常的患者未出现较明显的甲亢和/或甲减的临床不适表现。所有患者完成48周的疗程,无一例因甲状腺功能异常而终止抗病毒治疗。治疗结束24周,3例甲状腺炎加重的患者中,1例恢复至治疗前状态,1例减轻,1例无变化,3例中出现咽喉紧缩感的2例患者症状消失。
4、甲状腺功能异常的处理:HCV合并甲状腺炎患者在治疗中发生甲状腺功能异常15例,其中11例予以左甲状腺素钠12.5µg/d,有7例在治疗中间断出现甲亢,仅1例短期给予甲硫咪唑治疗。未合并甲状腺炎在治疗中发生甲状腺功能异常的26例患者,其中3 例给予左甲状腺素钠治疗。14例患者均对左甲状腺素钠或甲硫咪唑敏感。
5、抗病毒治疗疗效评估:HCV合并甲状腺炎的21例患者中,有15例(71.4%)、6例(28.6%)分别在治疗4周、12周获病毒学应答,治疗结束随访24周,16例获持续应答(76.2%);未合并甲状腺炎的86例患者中,有63例(73.3%)、18例(20.9%)、2例(2.3%)分别在4、12、24周获病毒学应答,3例(3.5%)无应答,治疗结束随访24周,65例获持续应答(78.3%)。治疗4周后两组患者病毒学应答率差异无统计学意义。治疗12周后,两组患者病毒学应答率差异无统计学意义。四格表资料确切概率法分析结果表明,治疗12周后,丙型肝炎合并甲状腺炎患者与未合并甲状腺炎患者累积病毒学应答发生率分别为100%(21/21)和94.2%(81、86),两组比较,差异无统计学意义。治疗结束24周后,两组患者持续应答率差异无统计学意义。
讨论
到目前为止,慢性丙型肝炎抗病毒治疗最有效的方案是干扰素联合利巴韦林。但是干扰素作为生物免疫试剂有诱发或加重机制自身免疫性疾病的不良反应,而慢性丙型肝炎由于其慢性感染又可造成循环免疫复合物聚集和自身免疫现象,而出现一种以上的肝外表现。慢性丙型肝炎患者甲状腺疾病明显高于普通人群,其抗甲状腺抗体阳性率可达10%左右,以女性多见,且在干扰素治疗过程中也可诱发抗甲状腺抗体的产生抗体阳性丙型肝炎患者甲状腺功能障碍的发生。本组患者中总A-TPO升高发生率为25.2%,诊断慢性淋巴细胞性甲状腺炎者为19.6%,后者在治疗中甲状腺功能异常发生率为71.4%,治疗结束24周仍有90.5%的患者TPO-Ab高于正常上限2倍以上,73.3%的患者甲状腺功能异常。慢性淋巴细胞性甲状腺炎是干扰素治疗的相对禁忌症。但慢性淋巴细胞性甲状腺炎是可以控制的,慢性丙型肝炎有是可治愈的,且后者如不治疗有发生肝硬化和/或肝癌的可能。对这部分患者积极予以抗病毒治疗,则可阻断丙型肝炎的进程,达到治愈,从而提高患者的生活质量与生存期。
通过临床观察,我们的体会:
(1)干扰素治疗HCV合并甲状腺炎患者其甲状腺功能异常的发生率明显高于未合并甲状腺炎患者,对此类患者在干扰素治疗中应严密监测,最好每月检测一次甲状腺功能;
(2)尽管在治疗过程中出现了不同程度的反映甲状腺功能的实验室指标的改变,但临床症状大多不明显,此时不要轻易停止治疗,应积极与内分泌专科医师协调诊治;
(3)甲状腺功能异常可发生在抗病毒治疗的几乎全过程,因此在治疗全程中均需严密监测甲状腺功能,并尽可能在甲状腺功能正常的情况下启用干扰素;
(4)对已诊断HCV合并甲状腺炎患者,建议干扰素宜小剂量、短效起步,遂步过渡到剂量、长效;
(5)干扰素诱发的甲状腺功能异常对左甲状腺素钠及甲硫咪唑敏感,可对此部分患者完全抗病毒疗程起到保驾作用;
(6)HCV合并甲状腺炎患者与无肝外表现的慢性丙型肝炎患者可获同样的抗病毒疗效。
以上来源: 腾志兰,巩维进,张树青等。《聚乙二醇干扰素 -2a联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎的临床观察》。《中华肝脏病杂志》。2013年2月 第21卷 第21期