全球约有1.7亿人感染HCV。在欧美,
丙型肝炎相关
肝硬化患者5年发生肝细胞
肝癌的累积风险率为17%。近十年来,慢性丙型肝炎的标准治疗方案(Standard of Care,SOC)为24周货48周疗程的PEG-IFN-α联合鸟嘌呤核苷类似物利巴韦林治疗。基因1型,4.5或6型,2或3型HCV感染的患者用SOC治疗后的持续病毒学应答(Sustained Virological Response,SVR)分别为42%~52%,65%~85%和76%~82%。患者获得SVR意味着血清中HCV RNA长期持续清除,往往临床预后良好。反之,标准治疗无应答则意味
肝病可能持续发展。
今年来,研究发现一些直接作用的抗病毒药物(Direct-acting Agent,DAA)能有效治疗基因1型慢性丙型肝炎。博赛匹韦(Boceprevir,BOC)和特拉匹韦(Telaprevir,TVR)是在美国和欧洲已批准上市、用于临床的HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂。二者的Ⅲ期临床试验结果相继在2010年第61届美国肝脏病研究协会年会和2011年第21届亚太肝脏研究协会年会公布。DAA的应用可以使基因1型初治患者和SOC治疗失败的患者获得更高的SVR。
基因1型初治患者的新SOC
Boc
SPRINT-2 研究是一个随机、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验,评价BOC每8 h口服800mg联合PEG-IFN-α2b(1.5µg•kg-1•周-1)和基于体重的利巴韦林(800~1000mg/d)治疗基因1型初治丙型肝炎的安全性和有效性。
该研究设计为首先予PEG-IFN-α2b联合利巴韦林(PR)诱导(Lead-in,LI)治疗4周,然后随机分为3组:一组为BOC联合PEG-IFN-α2b和利巴韦林(BPR)治疗24周,如果HCV RNA在8~24周检测得到,给予额外的PR治疗20周(BPR-RGT组);另外一组为BPR治疗44周(BPR44组);最后一组为安慰剂联合联合PEG-IFN-α2b和利巴韦林治疗44周(PR48组)。
共有1097例初治患者入组SPRINT-2研究,其中159例患者为黑人。BOC组的SVR优与对照组,BPR44组、BPR-RGT组和PR48组的SVR分别为66%、63%、和37%。非黑人患者BPR44组、BPR-RGT组和PR48组的SVR分别为68%、67%、和40%,而黑人患者各组的SVR为53%、42%、和23%。共有44%的患者在治疗8~24周HCV RNA低于检测的下限,考虑予以缩短疗程。
在SPRINT-2研究中,BOC耐受性良好,主要不良反应为贫血(49%)和味觉障碍(37%~43%)。12%~16%的患者因药物不良反应停止治疗。由于43%的患者给予促红细胞生成素,因此只有2%的患者因为贫血而停止治疗。
TVR
ADVANCE研究是一项随机、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验,评价TVR每8 h口服750mg联合PEG-IFN-α2a(180 µg/周)和基于体重的利巴韦林(1000~1200 mg/d)治疗基因1型初治丙型肝炎的安全性和有效性。
共有1095例初治患者入组该研究,分为3组:第一组TVR联合PEG-IFN-α2a和利巴韦林治疗8周,然后用PEG-IFN-α2a和利巴韦林治疗16周;第二组TVR联合PEG-IFN-α2a和利巴韦林治疗12周;然后用PEG-IFN-α2a和利巴韦林治疗12周;以上两组患者如果沒有获得延长早期病毒学应答(eRVR,在4周和12周HCV RNA低于检测下限),继续用PEG-IFN-α2a和利巴韦林联合治疗48周。对照组为标准治疗组,即用PEG-IFN-α2a和利巴韦林联合治疗48周。
结果显示,TVR组优于标准治疗组。TVR治疗12周组、TVR治疗8周组和对照组的SVR分别为:75%、69%、和44%。总体而言,TVR治疗8周和12周分别有57%和58%的患者获得eRVR,因此这部分患者的疗程缩短至24周。
I LLUMINATE临床试验是旨在评价延长疗程是否可以提高ADVANCE临床试验的SVR的补充研究。该研究给予基因1型初治患者12周的TVR联合PEG-IFN-α2a和利巴韦林治疗,获得eRVR的患者在第20周随机分为两组,一组予PEG-IFN-α2a和利巴韦林治疗至24周,而另一组予同样的药物治疗至48周。如果患者未获得eRVR,予PEG-IFN-α2a和利巴韦林治疗48周。结果总的SVR为72%,在获得eRVR的患者中,总疗程为24周的SVR并不劣于总疗程为48周的SVR,SVR分别为92%和88%(译者注:差异无统计学意义)。
在安全性方面,ADVANCE临床试验中TVR的常见不良反应为贫血(该Ⅲ期临床试验不允许使用促红细胞生成素)、瘙痒、皮疹、恶心和腹泻。皮疹发生十分常见,TVR组的发生率为53%~56%,对照组发生率为41%,有3%~6%的患者发生严重的皮疹。
ILLUMINATE临床试验中观察到的不良反应类似,主要为贫血(39%)和皮疹(轻中度皮疹发生率为37%,重度皮疹为7%)。皮疹为湿疹性,在停止治疗后消失。有7%的患者因为皮疹终止治疗,有2%的患者因贫血终止治疗,在ILLUMINATE临床试验中总共有17%的患者因药物不良反应停止治疗。
经治患者的新SOC
Boc
RESPOND-2研究组入组了403例标准治疗失败的慢性丙型肝炎基因1型患者(其中不包括无应答者,即治疗12周时HCV RNA下降<2log IU/mL)。研究先予PEG-IFN-α2b联合利巴韦林治疗4周,然后分3组:第一组予BOC联合PEG-IFN-α2b和利巴韦林治疗32周,如果再治疗8周HCV RNA高于检测下限,再额外予PEG-IFN-α2b联合利巴韦林治疗12周;第二组予BOC联合PEG-IFN-α2b和利巴韦林治疗44周;对照组予PEG-IFN-α2b联合利巴韦林治疗44周。第一组、第二组和对照组的SVR分别为59%、67%和21%。与既往治疗相比,BOC在部分应答者和复发者的SVR为40%~52%和69%~75%。
TVR
REALIZE研究是随机、对照、Ⅲ期临床试验,入组患者为标准治疗失败的慢性丙型肝炎患者。共有662例复发或部分应答或无应答患者随机进入48周抗病毒治疗:第一组为TVR联合PEG-IFN-α2a和利巴韦林治疗12周,序贯PEG-IFN-α2a和利巴韦林治疗36周;第二组为PEG-IFN-α2a和利巴韦林治疗诱导治疗4周,TVR联和PEG-IFN-α2a和利巴韦林治疗12周,最后序贯PEG-IFN-α2a和利巴韦林治疗32周;对照组为PEG-IFN-α2a和利巴韦林治疗48周。TVR组和对照组的SVR分别为64%~66%和17%。TVR治疗在复发者、部分应答者和无应答者的SVR分别为83%~88%,54%~59%和29%~33%。第二组与第一组在病毒学应答、突破或SVR率方面的差异均唔统计学意义。
DAA的耐药问题
源自慢性乙肝型肝炎治疗和
艾滋病治疗的经验提示,应用DAA时可能存在选择出对DAA敏感度下降的病毒突变株的风险。目前为止,已发现在NS3/4A基因的数个位点变异会产生对BOC或TVR耐药相关的突变株。病毒基因1a亚型较1b亚型似乎更容易发生对蛋白酶抑制剂类药物耐药相关的突变。虽然在DAA单药治疗中常可观察到药物耐药相关突变,但是联合PEG-IFN-α和利巴韦林可以在多数患者中预防耐药株的产生。因为耐药株依然对PEG-IFN-α和利巴韦林敏感。因此,对DAA耐药的突变株常见于对IFN-α治疗无应答的患者。
例如,SPRINT-2临床试验显示,在初始4周治疗HCV RNA下降>1 log IU/mL的患者中,BOC的耐药率为4%,而在初始4周治疗HCV RNA下降<1 log IU/mL的患者中,BOC的耐药率为47%。在ADVANCE临床试验中,TVR治疗的患者中有5%~10%出现病毒学应答失败。
DAA的联合治疗
目前尚未有足够的数据支持不同类别DAA的联合治疗。核苷或非核苷RNA以来的RNA NS5B聚合酶抑制剂和NS5A蛋白酶抑制剂尚未处于Ⅰ期或Ⅱ临床试验。
INFORM-1研究是首个DAA联合治疗研究,评估了蛋白酶抑制剂Danoprevir联合核苷聚合酶抑制剂RG7128的疗效。研究显示,基因1型患者治疗2周,HCV RNA下降3.7log~5.2logIU/mL。
另一项4周的DAA联合治疗研究将患者分为三组:第一组为蛋白酶抑制剂GS-9256联合非核苷聚合酶抑制剂GS-9190;第二组为在第一组的基础上加用利巴韦林三联治疗;第三组为在第二组的基础上加用PEG-IFN-α2a四联治疗。三组HCV RNA低于检测下限的患者比例分别为:7%(1/15)、38%(5/13)和100%(14/14)。
总结
上述试验试验提示,未来在现有的PEG-IFN-α联合利巴韦林的SOC基础上再联合DAA组成新的SOC,可以使更多患者获得RVR,这意味着更好的疗效和更短的疗程,能促使患者坚持完成治疗。
参来来源:郑建铭,施光峰编译。《慢性丙型肝炎的新标准治疗》。《国际肝病病毒性肝炎主题特刊》。2012年1月第1期