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丙肝治疗研究进展
低活动性慢性丙型肝炎研究进展
来源: 河北医药 作者:郑金国 浏览:
发布时间:2009/8/26 11:52:00
慢性
丙型肝炎
(CHC)具有长期隐匿经过的特点,常表现为单项转氨酶活性增高,甚或肝功能检查结果正常。这种低活动性CHC在丙型肝炎病毒(HCV)感染中占近80%,25%转氨酶持续正常,其中58%~90%为女性患者。转氨酶活性常不能真实反映肝脏炎症的活动度,而肝组织的形态学检查能更准确地评价慢性肝炎的病变程度。
Puoti等对691例转氨酶持续正常的CHC肝活检,结果低度或轻微活动性肝炎539例,中、高度活动性肝炎28例,
肝硬化
7例,117例未发现肝组织有明显器质性损害。
1 低活动性CHC肝脏病变的进展
肝脏病变进展的可能性和速度的评估对于低活动性CHC预后判断和治疗策略的制定具有重要意义,一般来说,轻型患者进展较慢。Wali等通过重复肝活检观察CHC肝纤维化进展的平均速度为0.15单位/年,其中低活动性CHC进展的平均速度为0.09单位/年。有学者曾对未经治疗的或对抗病毒治疗无应答的低活动性CHC患者平均间隔3~5年进行重复肝活检,结果13.3%~34%的患者肝纤维化进展,而平均间隔12年的再次活检,则70%的病例肝纤维化加重。
肝硬化和肝细胞癌是CHC的严重后果,从感染HCV经5~40年,10%~44%的患者进展为肝硬化,其中15%~20%5年后出现肝功能失代偿。2%~5%的HCV感染者和10%~20%的肝硬化患者最终发展为肝细胞癌。
2 影响低活动性CHC进展的因素
2.1 年龄、性别和饮酒 Poynard等 分别对2 313例和917例CHC患者进行了跟踪观察,部分病例(137例)曾行重复肝活检,结果表明感染HCV时的年龄>40~50岁,长期持续的病毒感染、男性和酗酒是促进CHC进展的重要因素。肝细胞癌多在肝硬化基础上发生,中年以上患者居多,男性发生
肝癌
的危险性比女性大4倍。
2.2 病毒基因型 感染HCV基因1a型者以胆管损害为主,3a型感染易发生肝脂肪变性。感染3a、2b型者血清转氨酶活性常高于1a、1b 型患者,1b型感染者肝纤维化较明显。肝癌和癌周组织的免疫组化检测HCV抗原阳性率17.2%~46.2%,HCV相关肝细胞癌的病毒基因型以1b型为主。
2.3 代谢因素 Alberti等对108例低活动性CHC平均间隔8.3年重复肝活检的结果表明,肝纤维化的加重与肝脂肪变性明显相关。肝组织内脂肪的聚集促使星状细胞活化,肝纤维化进展,既使肝细胞内脂肪含量的轻度增加也可导致肝纤维化加重。血脂浓度、铁蛋白含量与肝细胞脂肪含量明显相关,肥胖、高脂血症和2型
糖尿病
常与脂肪肝并存。
2.4 肝外损害 CHC是全身性疾病,常有多器官和系统的损害,某些病例的预后不是取决于肝脏的损害,而是因为其他器官和系统的病变,特别是肾、肺和血液系统损害。HCV 感染者肝外损害的发生率为40%~74%,女性患者和长期持续HCV感染是肝外损害发生的非依赖危险因子。
2.4.1 冷球蛋白血症:近50%的CHC患者伴有混合性冷球蛋白血症(MC),其中大多数为低活动性CHC。只有20%~50%的MC 患者出现MC综合症的临床症状,主要是冷球蛋白沉积引起系统性血管炎导致皮肤、肌肉、周围神经、血液系统、肾、肺和腺体损害,较少见的有胃肠道和心、脑血管的损害。与3型MC相比,2型MC 的症状较明显,包括肾损害和预后不良的恶性淋巴细胞增生性疾病。
肾脏损害多为膜性肾病和膜增生性肾小球肾炎,在CHC的MC 综合症中占有重要地位,对预后影响较大,部分病例多年(平均11年)后因肾机能不全需行血液透析治疗。血液系统损害有白细胞减少症、自身免疫性贫血、免疫性血小板减少等。2型MC 是淋巴细胞良性增生性疾病,骨髓形态学的动态跟踪观察显示,伴有2型MC 患者B细胞良性增生转为B细胞非霍杰金淋巴瘤的频率较高。
HCV相关MC 引起的坏死性血管炎可导致皮肤溃疡坏死性病变,以及因指(趾)缺血引起的坏疽指(趾),但较少见。HCV 相关性纤维性肺泡炎常并存其他肝外损害,多可检出冷球蛋白和(或)自身抗体。曾有报道伴有MC的CHC患者因血管炎引起的大脑缺血和出血性病变。
CHC的血管炎不仅可由MC引起,也可能由不具有在低温下沉淀特性的免疫复合物引起。此外,CHC患者血清中常可检出抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗甲状腺抗体、Ⅰ型肝肾微粒体抗体等自身抗体,因此上述某些临床表现也可见于无MC 的CHC患者。
2.4.2 腺体损害:CHC可并发唾液腺和泪腺损害的Sjogren综合征。3%~9%的CHC患者发生自身免疫性甲状腺炎,导致甲状腺功能障碍,CHC患者发生2型糖尿病的危险比没有CHC的人群高3.8~12倍,赵平等的308例CHC中,2型糖尿病的发生率32.79%,远高于
慢性乙型肝炎
患者和对照组人群。合并糖尿病的患者中感染1b型HCV 的比例最高,占40.59%,其血清丙氨酸转移酶和总胆红素水平高于未合并糖尿病的患者。
HCV在胰腺组织的复制、MC、自身免疫反应、肝内铁浓度增高、肝脂肪变等导致胰岛细胞损伤或胰岛素抵抗。HCV感染还可能损伤胰岛素受体底物IRS1 及信号转导分子PI3的信号通路,导致肝源性胰岛素抵抗,诱导促炎因子表达,激活肝星状细胞,促使肝纤维化进展。
2.4.3 神经系统损害:除因血管炎引起的缺血或出血性
脑血管病
外,HCV感染可并发病毒性脑炎、视神经乳头炎、脑脊髓膜炎等,患者血清和(或)脑脊液中可检出HCVRNA。Forton等报道27例低活动性CHC有认知能力的障碍,以及注意力集中能力和记忆力下降,推测可能是由于脑基底神经节和脑白质中胆碱/肌酸比例增高所致。
3 治疗
接受干扰素和利巴韦林联合治疗的轻型或低活动性CHC患者,超过半数可获得稳定的病毒学应答和明显的组织学改善。聚乙二醇干扰素的问世和应用显著提高了CHC抗病毒疗效。对治疗没有应答与未接受抗病毒治疗的患者相比,组织学变化没有差别。
对于转氨酶正常的CHC患者是否给予抗病毒治疗仍有争议,但更多的学者认为抗病毒治疗,特别是聚乙二醇干扰素和利巴韦林的联合应用,可显著提高转氨酶正常CHC 患者的持久病毒学应答(SVR),获得与转氨酶升高者类似的SVR,从而阻止或延缓
肝病
进展,防治HCV 感染相关的并发症,具有较好的成本-效益比。我国的《丙型肝炎防治指南》对于转氨酶持续正常的CHC患者强调肝活检病理结果有明显纤维化(S2、S3)者,应给予抗病毒治疗。
但也同时提出,对于转氨酶正常或轻度升高的CHC 患者,只要HCVRNA 阳性,也可进行治疗。对于病毒基因型1型感染者或HCVRNA 载量>2×106拷贝/ml者,应加大干扰素的治疗剂量和延长疗程,以提高SVR。在干扰素治疗过程中随着血中HCVRNA的清除,HCV相关性MC患者的临床症状和生化指标也可获得改善。
中止治疗或治疗后复发,则血中冷球蛋白可再度出现。MC一般不给予免疫抑制剂治疗,若患者肾脏病变严重,表现为急进性肾炎时,可同时应用肾上腺皮质激素和血液透析治疗,但宜尽快减量,选择适当时机代之以干扰素治疗。冷提取法能去除血循环中的冷球蛋白,适用于MC临床症状严重,出现进行性肾功能衰竭,严重血管炎和神经系统损害的患者。
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