【摘要】目的 观察
替比夫定(LdT)治疗
慢性乙型肝炎过程中肌酸激酶(CK)升高情况及预后。
方法 对2004年2月-2010年2月接受LdT治疗的49例慢性乙型肝炎患者的CK结果进行评估,其中LdT初治患者35例,
拉米夫定(LAM)治疗2年后改用LdT继续治疗1~3年患者14例(中间无间隔)。LdT用药时间1~5年。治疗期间每8~12周随访1次,评估项目包括血清HBV DNA、血清HBV标志物、血清生物化学指标(包括CK)、血液学指标,并记录不良事件和合并用药。
结果 LdT治疗中,随访1、2、3、4、5年的过程中,CK l~4级升高总累积发生率分别为61.2%(30/49)、81.6%(40/49)、87.8%(43/49)、91.8%(45/49)、95.%(47/49),CK l~2级升高累积发生率分别为57.1%(28/49)、73.5%o(36/49),75.5%(37/49)、77.6%(38/49)、81.60/o(40/49),CK 3~4级累积发生率分别为4.1%(2/49)、12.2%(6/49)、12.2%(6/49)、14.3%(7/49)、14.3%(7/49),第2年CK 3级以上年发生率最高(14.3%)。7例患者出现8例次3级以上CK升高,见于36~168周,其中6例患者发生于52~104周,CK最高达正常上限的35.8倍,4例3级以上CK升高患者有诱因存在,去除诱因、继续用药,CK多于2~3周下降至3级以下或正常,无肌力改变。1例LdT初治患者因CK升高>7×ULN而终止治疗;1例LdT初治患者因CK升高至1096 U/L且出现肌无力而终止治疗;1例LAM经治患者因诊断肌病停止治疗。
结论 CK升高不能作为停药的依据,需结合患者临床表现综合判断。
慢性乙型肝炎(CHB)最重要的治疗措施是抗病毒治疗,干扰素和核苷(酸)类似物是目前主要的抗病毒药物。替比夫定(telbivudine,LdT)治疗CHB的安全性因用药过程中肌酸激酶(creafine-kinase,CK)的升高而受到质疑。我们分析了我科接受LdT治疗患者CK水平的变化,以期对处理用药过程中的不良反应有所帮助。
资料与方法
1.病例选择:收集2004年2月至2010年2月北京友谊医院
肝病中心接受LdT治疗的49例CHB患者,年龄16~65岁,诊断均符合《慢性乙型肝炎防治指南》标准;所有患者血清ALT、水平大于1.3倍正常上限(ULN)且小于10×ULN,血清HBVDNA水平≥1×106拷贝/ml。其中LdT初治患者35例,拉米夫定(1amivudine,LAM)治疗2年后改用LdT继续治疗1~3年14例(中间无间隔)。LdT用药时间1~5年。排除标准:合并
丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒感染的患者;有失代偿性肝病(如食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病等)的患者;合并代谢性或自身免疫性肝病的患者;既往12个月内接受过干扰素或其他免疫调节药物治疗的患者;诊断或怀疑有肌炎、肌病或周围神经病的患者;有胰腺炎或肝细胞癌病史或临床体征的患者;有异常的实验室检查结果的患者。
2.观察项目和疗效评估:治疗前进行病史询问、体格检查,检测血清HBV标志物、HBV DNA、血清生物化学指标及血液学指标。治疗期间每8~12周随访1次,评估项目包括血清HBV DNA、血清HBV标志物、血清生物化学指标(包括CK)、血液学指标,并记录不良事件和合并用药。对患者的CK水平进行评估,并将其分为0~4级。0级:CK<1×ULN;l级:l×ULN<CK<3 × ULN;2级:3×ULN<CK<7×ULN;3级:7×ULN<CK<10×ULN;4级:CK>10 × ULN例。CK正常值为24~170×U/L。对于出现CK 3级以上升高或临床有明显肌痛、乏力等症状的患者,必要时行肌肉活组织检查明确诊断。
结果
1.LdT治疗CHB患者的完成情况:对49例患者进行随访,完成1、2、3、4、5年随访的LdT初治患者分别有35、15、13、9、3例;完成1、2、3年随访的LAM经治患者分别有14、13、2例。共有3例患者终止治疗:1例LdT初治患者因CK 3级升高而终止治疗;1例LdT初治患者因CK升至1096 U/L且出现肌无力而终止治疗;1例LAM经治患者因诊断肌病停止治疗。
2.随访5年CHB患者CK升高的累积发生率:随访1、2、3、4、5年的过程中,CK l~4级升高总累积发生率分别为61.2%(30/49)、81.6%(40/49)、87.8%(43/49)、91.8%(45/49)、95.9%(47/49);CK l~2级升高累积发生率分别为57.1%(28/49)、73.5%(36/49)、75.5%(37/49)、77.6%(38/49)、81.6%(40/49);CK 3~4级累积发生率分别为4.1%(2/49)、12.2%(6/49)、12.2%(6/49)、14.3%(7/49)、14.3%(7/49)。CK 3级以上年发生率分别为4.1%(2/49)、14.3%(4/28)、0(0/13)、11.1%(1/9)、0(0/3)。
3.CK升高程度3级以上CHB患者情况:(1)49例患者中,7例(LAM经治患者2例,LdT初治患者5例)患者出现8例次3级以上程度(>1190 IU/L)的CK显著升高,最早见于1例LAM经治患者,在服用LdT 36周时出现显著CK升高,最晚见于1例LdT初治患者,用药168周时出现CK显著升高,6例患者于服用LdT 52~104周期间出现显著CK升高。(2)1例LAM经治患者出现2次CK显著升高。(3)1例LdT初治患者CK升高达35.8×ULN。(4)1例LdT初治患者于用药40周时发现CK显著升高,44周退出治疗,76周时降至173 U/L。(5)4例患者在CK显著升高前曾有剧烈活动。(6)7例患者的CK水平均在16 d内降至3级以下。
4.随访5年中CHB患者的肌病累积发生率:仅见于1例49岁LAM经治女性患者,5年累积发生率2%。该患者于LAM治疗72周后换用LdT,监测CK波动在正常至2×ULN间。LdT治疗至104、128、130周,CK分别为279 U/L、384 U/L、177 U/L,无明显诱因出现双下肢无力,上肢肌力V级,下肢肌力Ⅳ级。股四头肌肉活组织检查可见炎症和肌纤维坏变,不除外药物造成肌肉损害。初步诊断为“药物性肌病”,立即停药,给予辅酶Q10口服。停药2周后患者肌痛消失,停药1个月后双下肢无力基本消失。停药2年,每3~6个月复查,HBV DNA<500 IU/ml,ALT正常,CK正常。无明显不适。
5.CK升高CHB患者的预后:1例肌病患者经停药和对症治疗后症状消失,CK水平降至正常。2例停止LdT治疗的患者,停药后改用其他药物治疗,CK逐渐下降,随访至24周均恢复正常。6例CK升高≥3级且继续LdT治疗的患者,适当休息2~3周后,CK均下降至2级水平至正常水平间,无不适主诉,无肌力改变,未停药或改变药物剂量。治疗过程中CK升高1~2级的患者,升高为一过性和可逆性,且为无症状的一次性偶发,未予处理,在随后1次的定期随访时,90%以上的患者CK可至正常水平。
讨论
本研究结果显示,在LdT治疗的过程中,1年时CK l~4级升高总累积发生率为61.2%,随着用药时间的延长,发生率逐渐升高,5年时累积达到95.9%。其中81.6%的患者CK的水平为l~2级升高,但无临床表现。此外,CK升高达3级以上的患者,5年内累积发生率为14.3%,且年发生率高峰出现在第2年。第1年和第2年CK 3~4级累积发生率分别为4.1%和12.2%。该结果与其他研究结果相似,LdT治疗满1年时,慢性乙型肝炎患者CK水平3~4级升高的发生率为1.7%和8.4%。治疗2年时该比例为12.9%。用药3年之后,CK水平3~4级升高情况减少,因此治疗过程中的前2年可能是CK明显升高的主要时期。我们观察到较高的CK升高发生率,可能与监测时间比较密集以及部分患者为LAM经治有关。鲜见LdT治疗5年时CK累积升高的数据,GLOBE研究的2年数据显示,LdT初始治疗中1~4级CK累积发生率为72%,LAM治疗组为42%;与本研究中LdT治疗组数据相近。
我们的研究显示,85.7%(6/7)CK 3级以上的患者只出现1次高峰,不需要特殊处理,CK很快降到2级以下水平。57.1%(4/7)的患者发作前有较剧烈的活动或劳动,提示在服用MT过程中,应建议患者减少以上行为,特别是已有CK轻度升高的患者,这样可避免严重不良事件的发生。无须特殊处理,这些患者的CK水平会在适当休息2周左右迅速下降,且没有发生肌病等严重不良事件。l例LdT初治患者因CK3级升高而终止治疗,退出治疗后肌酶继续升高,我们除对其继续随访外,未进行治疗,患者亦无肌痛等不适,停药24周后,CK恢复正常。对于这些患者,可能无须停药或无须特殊治疗,但应加强随访。对于CK水平轻度升高的患者,也不能排除导致肌病的可能。可见,我们不能以CK水平的高低判断发生严重不良反应的可能性,应密切观察患者的临床表现,必要时进行肌肉活组织检查,以便及时诊断和治疗。
本研究表明,在不停止LdT治疗的情况下,超过90%的患者CK为一过性升高。由于药物的不良反应只有在停药后才会消失,该结果与LIT导致CK升高的情况不符。我们推测,导致CK升高的因素除LIT外,剧烈活动等诱因起到重要的协同作用。GLOBE研究显示,LdT治疗组中CK明显升高的患者明显多于LAM治疗组。以上结果提示,LdT可能增加了肌病发生的可能性,使肌肉对诱发因素更为敏感。已有病例报道,LdT可能加重已存在的肌肉损伤,并建议这样的患者避免选择该药物治疗。
在LdT治疗过程中,大部分患者会发生CK升高,但程度较轻,即使明显升高也没有肌病发生,且预后良好。CK升高不能作为停药的依据,应结合临床表现,严密监测病情变化,必要时应行肌肉活组织检查。
以上来源:任江波,王宇,李红艺,荆取杰,贾继东,马红。《替比夫定治疗慢性乙型肝炎期间肌酸激酶升高的观察与分析》。《中华肝脏病杂志》2012年9月第20卷第9期