阿司匹林是乙酰化环氧合酶(COX)-1抑制剂,通过抑制花生四烯酸代谢产生的血栓素A2和前列腺素的形成,抑制血小板黏附、激活和聚集,广泛用于心血管疾病的一级预防和二级预防。近年,阿司匹林在心血管疾病一级预防中的地位受到质疑。本文对阿司匹林一级预防的进展及应用策略进行综述。
一、阿司匹林心血管病一级预防临床研究证据
多个大规模临床研究对阿司匹林在心血管病一级预防中的获益与风险进行了探讨。临床研究未显示阿司匹林在心血管疾病一级预防中的获益,阿司匹林导致的胃肠道及颅内出血风险抵消了治疗带来的益处。阿司匹林在减少心血管事件风险的同时增加了出血风险,尤其在老年人群中消化道出血、出血性卒中等不良反应显著增加。阿司匹林用于心血管病一级预防的大规模研究主要有英国医师研究(BDT)、美国医师研究(PHS)、血栓形成预防试验(TPT)、女性健康研究(WHS)、高血压优化治疗研究(HOT)、一级预防研究(PPP)、阿司匹林在糖尿病人群中的一级预防研究(JPAD)、预防动脉疾病和糖尿病进展(POPADAD)、糖尿病视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)、阿司匹林治疗无症状性动脉粥样硬化试验(AAA)。国际抗栓临床试验(ATT)协作组荟萃分析,涉及6个阿司匹林一级预防试验,95000人10年随访显示,尽管阿司匹林降低人群心肌梗死风险,但出血风险的增加抵消了阿司匹林的获益。近年,对糖尿病及无症状外周血管病人群的多个荟萃分析也未显示应用阿司匹林的获益。HOT研究提示,阿司匹林用药使首次心肌梗死及严重心血管事件风险降低36%和15%。JPAD研究显示,低剂量阿司匹林减少糖尿病人群心血管病死亡风险,但未显著降低心肌梗死、卒中、短暂性脑缺血发作(TIA)等心血管事件。WHS研究入选27939例健康女性,随机给予阿司匹林100mg/隔日或安慰剂治疗,结果显示,阿司匹林使卒中和一过性脑缺血的风险分别降低了17%和22%,但是严重胃肠道出血的风险增加约40%;后续亚组分析提示,阿司匹林的获益在年龄≥65岁女性群体中更为显著,其心血管事件、缺血性卒中的风险分别降低约26%和30%。日本一级预防项目JPPP显示,低剂量阿司匹林(100mg/d)减少老年人群非致命性心肌梗死以及TIA的发生率,但出血事件增加抵消了临床获益。美国PINNACLE研究指出,10年内心血管事件风险低于6%的人群,阿司匹林应用导致的胃肠道出血及出血性卒中风险可能高于其潜在的抗动脉粥样硬化效应。一项纳入9个研究的荟萃分析显示,阿司匹林降低全因病死率约6%,而消化道出血及出血性卒中风险分别增加37%和32%。LotrionteM等研究者纳入11个阿司匹林一级预防的研究进行网状荟萃分析,阿司匹林的应用使全因病死率和严重不良心血管事件的风险分别减少了6%和15%,同时颅内出血及胃肠道出血的风险分别增加了27%和57%。美国预防工作组汇总分析了10个使用阿司匹林进行一级预防的研究,发现用药人群胃肠道出血的风险增加约1.6倍。将心血管疾病一级预防和二级预防的研究进行汇总,出血性卒中以及其他颅内出血的风险增加了1.43倍。
二、如何平衡阿司匹林的获益及风险?
近年来国外指南对阿司匹林一级预防的推荐趋于保守,基于现有研究数据,美国食品药品管理局(FDA)认为阿司匹林在一级预防中的获益并不明确,且增加胃肠道出血、颅内出血风险,反对将阿司匹林用于卒中及心血管事件的一级预防。美国胸科医师学会(ACCP)、美国心脏学会(AHA)、美国心脏病学会(ACC)等制定指南建议应用Framingham风险评分、SCORE评分以及种族/性别特异的量表,基于患者年龄、心血管危险因素等进行界定,权衡心血管获益与出血事件风险,确定是否使用阿司匹林及用药方案。根据2014年AHA/ACC指南,20~79岁人群,每4~6年需对心血管传统危险因素进行评估,而40~79岁者需每4~6年评估10年内动脉粥样硬化性心脏病风险。对于心肌梗死、缺血性卒中高危的人群,在获得医师许可后,可每天用小剂量阿司匹林。
2014年欧洲心脏病学会(ESC)工作组更新推荐,建议使用阿司匹林前,评估10年内主要心血管事件风险,并评估在需用药的人群中阿司匹林应用的安全性(既往有无出血史,有无合并应用其他可能导致出血风险增加的治疗措施)。10年内主要心血管事件风险≥20%者应服用低剂量阿司匹林。10年内主要心血管事件风险10%~20%者,需进行个体化评估,综合考虑患者个人主观意见和家族史,对于既往有胃肠道恶性肿瘤(尤其是结肠癌)家族史,以及更为倾向于治疗的患者应服用低剂量阿司匹林。
2014年ADA糖尿病心血管病防治指南建议,10年心血管事件风险≥10%的糖尿病人群,若出血风险未增加,推荐服用阿司匹林(75~162mg/d)进行心血管疾病的一级预防;10年心血管事件风险为5%~10%的糖尿病人群,也可考虑服用低剂量阿司匹林进行一级预防。
不应服用阿司匹林进行一级预防的患者包括:无任何危险因素、年龄≤65岁的女性,无心血管疾病、肾功能不全、心血管高危因素的高血压患者,不伴有动脉粥样硬化性疾病的糖尿病患者。糖尿病人群无动脉粥样硬化性疾病证据者,不推荐应用阿司匹林。
三、使用阿司匹林一级预防的建议及注意事项
选用合理的剂量和剂型有助于减少阿司匹林用药后的不良反应。指南多推荐阿司匹林75~150mg/d,目前,由于缺乏我国人群使用阿司匹林的大规模临床试验证据,中国人使用阿司匹林的剂量、获益及风险有待探索,对于心血管病风险高危人群,推荐使用小剂量阿司匹林(75~100mg/d)进行一级预防。考虑我国人群缺少阿司匹林最适剂量的证据,建议进行个体化评估,有消化道出血病史及风险者应加强不良反应监测。
在临床工作中,我们经常看到服用小剂量阿司匹林出血的患者,提示应有个体化的治疗选择。尽管既往的临床研究证据提示阿司匹林剂量应在75mg/d以上才能有明确抗栓疗效,但缺乏中国人群剂量探索的大规模临床研究证据。根据北京大学第一医院老年内科多年血小板聚集率检测的临床数据,阿司匹林40mg/d仍具有明显抑制血小板聚集率的作用,服用剂量与血小板聚集率、出血风险相关。对于一级预防人群,应充分评估获益和风险,强调在获益远超过风险的前提下使用小剂量阿司匹林。
推荐使用阿司匹林肠溶或肠溶缓释剂型,以减少胃肠道不良反应。阿司匹林餐后还是空腹服用一直存在争议,何时服用需根据患者的具体情况决定。目前临床常用的阿司匹林为肠溶或肠溶缓释剂型,耐酸的包衣使其避免在胃内酸性环境溶解,到达小肠碱性环境缓慢释放吸收,以减少胃肠道不良反应。如在饭中或饭后服,阿司匹林可与食物中碱性物质混合延长胃内停留时间,胃排空减慢时可能增加胃黏膜损伤。空腹服用可缩短胃内停留时间,顺利到达吸收部位小肠,可能减少对胃黏膜的损伤。
为减少阿司匹林用药的不良反应,用药前应识别消化道损伤的高危人群,包括年龄≥65岁、有既往消化道溃疡或出血病史、合并服用其他抗栓药物/糖皮质激素等。及时筛查和根除幽门螺杆菌,可合并服用质子泵抑制剂类药物或H2受体拮抗剂预防消化道损伤。患者服用阿司匹林时应评估出血风险,尤其是胃肠道出血风险。在长期随访中,需严格掌握抗血小板药物应用的适应证,规范用药,注意监测和观察消化道不适和出血等不良反应。
随着年龄增长,老年人各脏器功能衰退,机体内环境发生改变,对药物的耐受性较差,更易出现不良反应;此外,老年人胃肠道黏膜防御机能下降,容易出现胃肠道不良反应。老年人常伴有多种疾病,临床用药情况更为复杂,容易出现阿司匹林相关的不良反应,尤应加强评估和监测。老年人如何合理应用阿司匹林,在减少心血管事件风险的同时,尽可能地降低出血等不良事件的风险,是非常值得探讨的问题。对于高龄老年人使用的适应证及有效剂量存在争议。首先评估心血管疾病风险及导致出血风险增加的因素(既往史、合并治疗等),需要综合考虑预期寿命、合并疾病、生命质量以及患者自身的愿望,可适当调整阿司匹林用药的剂量,以减少出血等不良事件。老年人群阿司匹林的合理应用,关键在于制定个体化治疗方案和定期监测。阿司匹林在老年人群中的用药剂量决策,应综合考虑患者存在的血栓风险、心血管危险因素、复杂的合并症及多重用药等情况,并参考阿司匹林用药后对血小板聚集率的影响,制定个体化的治疗方案,以达到最大获益。服用阿司匹林期间,应定期监测和评估用药前后的血小板反应性,并密切关注消化道出血、皮肤瘀斑等不良反应的发生情况,及时调整用药方案,以期在获得良好的疗效同时,尽可能减少出血等不良事件风险。
资料来源:中华医学信息导报2016年3月27日第31卷第6期