肺动脉高压是以肺动脉增生、重构为特征并导致肺循环阻力进行性增高、右心室后负荷增加、最终出现右心功能衰竭的一种严重疾病。经过多年研究,人类在肺动脉高压药物治疗方面已取得长足进展,肺动脉高压患者生存率有了一定的提高,然而绝大多数肺动脉高压患者长期预后欠佳,治疗药物的研发仍为临床亟需。本文就近年新研发且有望用于治疗肺动脉高压的药物作一综述。过去10 年,随着肺动脉高压病理生理机制研究的不断深入,肺动脉高压的特异性治疗已得到长足发展。导致肺动脉高压的病因有多种,所有病因最终均可导致肺动脉血管收缩、血管重构及原位血栓形成。越来越多的药物研究不仅关注有效地舒张血管,还致力于抑制血管增生及重构。现有肺动脉高压治疗药物主要包括三类: ( 1) 内皮素受体拮抗剂; ( 2) 前列环素类似物; ( 3) 磷酸二酯酶-5 抑制剂。其主要作用在于有效地舒张血管,通过联合用药在部分患者可达较好疗效,但长期预后不佳。因此研发安全有效、耐受性好、给药便利的肺动脉高压特异性治疗药物成为临床亟待解决的问题。研发新型肺动脉高压治疗药物的方法有两种: 其一,在现有的病理生理途径作用靶点基础上研究新型的药物; 其二,随着肺动脉高压基础医学领域研究的不断进展,研究作用于新发现的病理生理途径的药物。本文主要探讨目前经过动物试验和初步临床试验研究证实有望用于肺动脉高压靶向治疗的药物。
1 作用于现有肺动脉高压病理生理途径靶点的新型药物
1.1 内皮素途径靶向药物
内皮素-1 是肺动脉高压发生发展中的重要因子之一,其主要作用包括: 收缩血管和促进组织纤维化、细胞增殖、炎症反应。内皮素主要通过旁分泌效应作用于局部组织发挥作用,大部分内皮素-1 由内皮细胞基底侧分泌,少部分内皮素通过内皮细胞管腔侧分泌入血流。内皮素-1 主要通过与细胞表面两种内皮素受体---内皮素受体A 和内皮素受体B 的结合发挥生物学效应。内皮素受体A 表达于肺动脉血管壁的平滑肌细胞、周细胞、成纤维细胞,内皮素受体B 表达于内皮细胞和肺动脉平滑肌细胞。现有内皮素受体拮抗剂在体内呈高度离子化状态( 波生坦99%,安贝生坦99. 9%) ,组织穿透力极为有限,仅有小部分药物可通过细胞膜脂质双分子层到达内皮下组织。增强内皮素受体拮抗剂的组织穿透力,使其在发挥急性血管舒张效应的同时抑制血管重构可能是增强此类药物对肺动脉高压疗效的方法之一。马西替坦是一种口服内皮素受体拮抗剂,可作用于内皮素受体A 和B,通过提高非离子化药物比例增强组织渗透性。在大鼠野百合碱肺动脉高压模型中,与10 倍剂量的波生坦相比,马西替坦可更有效地降低平均肺动脉压和预防右心室重构,明显改善动物的生存率。Ⅰ、Ⅱ期临床试验证实马西替坦药动学呈剂量依赖性,健康志愿者和肺动脉高压患者均有较好的耐受性,多中心、双盲、安慰剂对照Ⅲ期SERAPHIN 试验最近正在进行,主要评估马西替坦对有症状肺动脉高压发病率、病死率的影响。
1.2 前列环素途径靶向药物
前列环素是血管内皮细胞产生的强血管舒张因子,舒张血管同时可抑制血小板聚集、炎症、血管平滑肌细胞增殖。前列环素( 伊索前列腺素) 是肺动脉高压第一个靶向治疗药物。伊索前列腺素可改善肺动脉高压患者症状、血流动力学指标及生存率。然而伊索前列腺素在血浆中半衰期极短( 6 min) ,需通过静脉管道持续给药,临床应用极为不便,且存在给药系统相关的危险因素如感染,意外给药中断可危及生命。目前已开发多种前列环素类似物以克服伊索前列腺素的缺点,包括可皮下或吸入给药的前列环素类似物。但其对生存率的提高无明显效果,同时带来新的问题,如注射部位反应、需持续吸入给药等。第一个口服前列环素类似物---贝前列素可短期内明显改善肺动脉高压患者的运动耐量和临床症状,但对心功能分级、血流动力学指标无明显改善,且不能改善患者的长期预后。Selexipag 是一种口服前列环素IP 受体激动剂,其化学结构与前列环素、前列环素类似物存在较大区别。其经过酶水解后可产生有活性的代谢产物( ACT-333679 或MRE-269,生物半衰期约8 h) ,特异性地与前列环素IP 受体结合,与贝前列素或伊洛前列素相比其舒张血管效应更强,可能原因之一是其对介导血管收缩的EP3 受体无亲和性。研究证实Selexipag 可明显减轻野百合碱肺动脉高压大鼠血管内皮功能紊乱、肺动脉壁增生、右心室肥厚,提高大鼠生存率 ( 与单独应用包合物组比较,45 d 生存率73% vs 33%,P = 0. 03) 。Ⅱ期临床试验证实剂量低于800 mg,每天2 次给药时,肺动脉高压患者对Selexipag 耐受良好,治疗17 周后肺血管阻力明显降低,6min 步行试验得到改善。最近进行的GRIPHON 试验是关于Selexipag 治疗的双盲、安慰剂对照、事件控制的Ⅲ期临床试验,试验以第一次临床事件为初级终点,相关数据将于2013 年公布。口服曲前列尼尔是曲前列尼尔新型钠盐剂型,通过控释技术维持稳定释放,每天服用2 次。Ⅱ期FREEDOM-C 试验中,严重肺动脉高压患者均未能到达初级终点事件,可能与药物的初始滴定剂量有关,在此试验基础上,Ⅲ期FREEDOM-M 试验进行了改进,近期将公布试验结果。
1.3 NO 途径靶向药物
NO 是一种血管舒张因子,肺动脉高压患者被证实NO 合酶水平降低,内源性NO 减少。吸入NO 被广泛用作短期血管舒张因子以明确肺动脉高压患者是否对钙离子拮抗剂治疗有反应,然而由于给药技术问题及吸入给药中断可导致肺动脉高压危象使其临床应用受限。作用于NO 途径的替代方法是应用磷酸二酯酶-5 抑制剂。磷酸二酯酶-5 抑制剂通过降低环磷酸鸟苷降解增加内源性NO,在肺动脉高压治疗中可发挥长期及短期效应,但单用疗效不佳。迄今为止,磷酸二酯酶-5 抑制剂治疗无明显生存获益。可溶性鸟苷酸环化酶是内皮细胞源性NO 激活的关键信号转导酶,促进三磷酸鸟苷转化成环磷酸鸟苷从而增加内源性NO。Riociguat 是第一个在研的口服可溶性鸟苷酸环化酶激动剂,通过增强可溶性鸟苷酸环化酶对低水平NO 反应的敏感性起效。理论上,Riociguat 比磷酸二酯酶-5 抑制剂疗效更佳,因磷酸二酯酶-5 抑制剂依赖NO 基础表达。在肺动脉高压动脉模型中,Riociguat 可改善肺部血流动力学,预防和部分逆转肺小动脉和右室增生。以中、重度肺动脉高压或慢性血栓性肺高压患者为主的Ⅱ 期临床试验( CTEPH) ,予Riociguat 口服治疗12 周耐受良好,肺血管阻力明显降低,6min 步行试验得到改善。
2 作用于新发现肺动脉高压病理生理途径靶点的药物
2.1 酪氨酸激酶抑制剂
异常肺动脉收缩和肺血管重构是肺动脉高压形成的两个重要病理生理机制,肺动脉高压目前主要治疗方式是舒张血管,血管重构的干预极少被提及。肺动脉重构的许多过程与癌症发生的机制相似,如细胞增殖增强、凋亡减少、细胞代谢途径改变及炎症。许多生长因子在肺血管重构的异常细胞反应中发挥作用,如血小板衍生生长因子、基本的成纤维细胞生长因子,绝大多数生长因子均通过跨膜受体酪氨酸激酶激活主要信号转导途径。多种小分子酪氨酸激酶抑制剂已被用于治疗癌症,部分应用于肺动脉高压的治疗。血小板衍生生长因子在肺动脉高压肺血管平滑肌细胞异常增殖和迁移中发挥作用,肺动脉高压患者肺组织血小板衍生生长因子受体表达明显增加。伊马替尼是一种口服血小板衍生生长因子抑制剂,目前已被批准用于慢性髓性白血病和胃肠道肿瘤。在肺动脉高压大鼠模型中证实用伊马替尼抑制血小板衍生生长因子可逆转肺血管病变的进展。体外实验发现伊马替尼可抑制肺动脉高压患者肺动脉平滑肌细胞增殖并促进其凋亡。在一些病例报告、小规模研究中发现伊马替尼治疗可抑制血小板衍生生长因子表达上调,改善血流动力学指标。然而,包括心脏停搏、晕厥、晕厥前兆、肝功能异常、肾功能损害、肺动脉高压恶化等不良反应可见于39% 接受伊马替尼治疗的患者。尼洛替尼是第二代口服酪氨酸激酶抑制剂,专为克服伊马替尼治疗慢性髓性白血病所出现的各种不良反应而开发。虽然尼洛替尼与一些心血管不良事件如QT 间期延长、心源性猝死相关,但是尼洛替尼较伊马替尼更安全。在野百合碱肺动脉高压大鼠模型试验发现尼洛替尼较伊马替尼更能降低右心室压和Fulton 指数。目前进行Ⅱ期临床试验正逐步了解尼洛替尼在肺动脉高压患者中应用的有效性、安全性、耐受性及药代动力学。
3.2 5-羟色胺受体拮抗剂
5-羟色胺通过加强血管收缩和肺血管重构介导肺动脉高压的发生,其诱导肺动脉成纤维细胞、肺动脉平滑肌细胞增殖,导致肺血管重构。肺动脉高压患者血清5-羟色胺水平和5-羟色胺载体表达均增高。实验研究证实外源性5-羟色胺可促进缺氧诱导大鼠肺动脉高压的发生、发展,抑制5-羟色胺受体和载体抑制肺动脉高压的发生、发展。特麦角脲调节包括多巴胺受体、α2肾上腺素受体及5-羟色胺受体等神经递质受体。特麦角脲是一种强的5-羟色胺2 型受体拮抗剂,5-羟色胺2 型受体在肺动脉高压发病中发挥作用。体外试验表明,原代人肺动脉平滑肌细胞的增殖和迁移可被特麦角脲剂量依赖性抑制。在野百合碱肺动脉高压大鼠模型中,特麦角脲抑制肺动脉平滑肌细胞增殖及5-羟色胺介导的肺血管收缩,长期给药可剂量依赖性抑制肺动脉高压的进展。特麦角脲Ⅱ期临床试验目前在一些欧盟国家进行。
2.3 其他初级阶段治疗药物
索拉非尼是一种被用于治疗晚期肝癌和转移性肾癌的口服多激酶抑制剂,作用于包括Raf-1 激酶、血管源性生长因子受体如血管内皮细胞生长因子的多个细胞靶点。Raf-1 激酶是一种内皮细胞凋亡调节因子,动物实验表明索拉非尼可明显改善肺动脉高压血流动力学参数,防止肺血管重构,最终改善心肺功能。目前正在进行关于索拉非尼治疗肺动脉高压安全性、耐受性的Ⅰ期临床试验,受试患者均联合前列环素治疗,部分患者还同时联合西地那非治疗。
沙丙蝶呤是四氢生物蝶呤( 右旋) 旋光活性体,是一种口服NO 合成辅助因子。动物试验证实内皮NO 合成功能缺陷可成为肺动脉高压和肺血管重构的起始事件。四氢生物蝶呤在内皮NO 合成过程中起重要作用。临床发现沙丙蝶呤联合西地那非和( 或) 内皮素受体拮抗剂治疗可改善6 min 步行试验且耐受良好。沙丙蝶呤联合现有肺动脉高压治疗药物的Ⅰ期临床试验目前正在进行。
二氯乙酸被证实可防止和逆转野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压,部分降低小鼠肺动脉高压。二氯乙酸联合现有肺高压治疗方法的Ⅰ期临床试验目前正在进行,其受试对象为功能分级Ⅲ ~ Ⅳ级的稳定肺动脉高压患者,均同时接受内皮素受体拮抗剂和( 或) 磷酸二酯酶-5抑制剂治疗。
3 总结
综上所述,肺动脉高压发病机制的深入研究使肺动脉高压靶向治疗药物得到长足发展,一系列新的药物已展示初步效果,这些新的药物可能使肺动脉高压得到进一步控制。目前在研试验所提供的资料将推动肺动脉高压治疗决策的进展并使肺动脉高压成为可治愈的疾病。
文章来源:肖云彬,黄希勇. 肺动脉高压治疗药物研究进展[j].《儿科药学杂志》. 2013(19):60-64