肺癌已是全球最常见的
癌症之一,每年全球有120万新增病例,每年因肺癌而死亡者高达105万人。2005年美国癌症发病与死亡率统计,肺癌的发病人数为17_3万人,位于
前列腺癌、
乳腺癌之后居第三位,但肺癌死亡人数16.4万人,甚至超过了
结肠癌、乳腺癌、前列腺癌及
胰腺癌死亡人数之和,肺癌在美国已成为第一杀手。我国的肺癌发病率和死亡率一直呈上升趋势,每年新增肺癌病例70多万人,每年因之死亡人数达6O万人,从2000年起肺癌死亡人数已跃居第一位。肺癌在我国已成为常见病、多发病,具有年轻化、女性化、复杂化等特点。
吉非替尼特定靶向东方人群
吉非替尼是肺癌靶向治疗中最受瞩目的药物之一, 是一种高选择性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂fTKI)。它是信号传导阻断剂的一种,在EGFR—TK的ATP结合部位与ATP有竞争作用,通过抑制TK自身磷酸化抑制TK活性而发挥靶向抗癌的作用。它的成功上市赋予实体瘤中分子靶向性治疗药物以新的形象,它在NSCLC中显示的临床疗效,是以
肿瘤分子生物学进步为基础进行药物设计,并在临床取得明显效果的最初实例,其意义十分深远。
吉非替尼AstraZeneea公司研发的全世界第一个用于晚期NSCLC的EGFR—TKI,2002年7月在日本首次上市,2003年5月获FDA批准在美国上市,2005年2月经SFDA批准在中国上市。
适应证:本品2003年被美国FDA批准作为晚期NSCLC三线治疗药物,治疗既往接受过化疗或不适于化疗的局部晚期或转移性NSCLC。根据最新版美国国立综合癌症网络(NCCN)指南,晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的二线标准治疗方案已包括多西他赛、培美曲塞及
厄洛替尼和吉非替尼(
易瑞沙)。(<2007年中国版NSCLC临床实践指南》推荐吉非替尼用于NSCLC二、三线治疗。近期完成的一项全球大规模、多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验一INTEREST研究结果显示,吉非替尼对晚期NSCLC患者的疗效与二线标准治疗方案原首选药物多西他赛相似,但耐受性更
好,提示吉非替尼可成为晚期NSCLC二线治疗首选。
在另一项随机开放的Ⅲ期临床研究(IPASS)中,亚洲1217例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者随机接受吉非替尼(609例)或卡铂+
紫杉醇(cP)方案(608例1一线治疗。经22个月随访发现,吉非替尼组患者无进展生存(PFS)显著优于cP组风险比为0.741,P<0.0001]。另外,吉非替尼组客观有效率(ORR)显著高于CP组(43.0%对32.2%,P=0.00011,耐受性较好,生活质量显著提高。吉非替尼在晚期NSCLC一线、维持及二线治疗中的作用和价值越发凸显。本品是一种EGFR—TKI。EGFR是具有胞内酪氨酸激酶区的细胞表面受体,其酪氨酸激酶一经激活又发生自磷酸化作用,启动调节细胞增生的信号。大多数非小细胞肺癌都表达或过度表达EGFR。本品主要使肿瘤细胞阻滞于G1期,使其增殖能力降低,对EGFR—TK的IC卯为0.027u•moFL。
吉非替尼口服后吸收缓慢。单剂250mg用药后4小时血药浓度达峰值,消除半衰期为45分钟;连续14天反复给药,在用药后第7—10天,血药浓度达稳态。
本品在体内与血浆蛋白的结合率为90%,同时也有少量与血清
白蛋白及仅1一酸陛糖蛋白结合。静脉内连续用药时的体内稳态分布容积为1400L。
吉非替尼的代谢产物包括O一去甲基化物、O,N一去烷基化物、氧化氟化物等,但主要代谢产物为0一去甲基化物.。本品的代谢主要与CYP3A4有关。本品及代谢产物主要经粪便排出体外,尿液中排泄是低于用药量的4%。不良反应: 本品皮疹(62.7%1、腹泻f49.0%)、瘙痒(49.0%)和皮肤干燥(33.3%)等。偶发的严重不良反应还包括急性肺损伤及问质性肺炎、严重腹泻f1%~10%1、中毒性表皮坏死松解症以及肺功能受损f1%~l0%)。