近十几年以来,精神分裂症与糖代谢异常之间的关系被研究人员持续关注。研究显示,精神分裂症患者中糖耐量一次、2型糖尿病的发生率远较普通人群高;抗精神病药的治疗能增加精神分裂症患者糖尿病的发病率。但精神分裂症于糖代谢异常间关系仍未定论。一种观点支持精神分裂症疾病本身与糖代谢异常之间有着某些共通的遗传素质;另一种观点则认为是抗精神病药导致了患者糖代谢异常的高发率。争论的原因可能在于:研究设计很难厘清抗精神病药的作用;研究对象的选择不一致;“首发未用药”的标准不一。在此背景下,我们对中国人群精神分裂症患者可能的糖代谢异常及其原因进行分析探讨。
对象和方法
一、对象
所有病例均来源于2010年3月至2011年3月中山大学附属第三医院住院的患者。入组和排除标准:(1)符合《美国精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-Ⅳ)精神分裂症或分裂样精神障碍诊断标准;(2)阳性和阴性症状量表(PANSS)总分≥60分;(3)排除现患严重和(或)慢性躯体疾病者;(4)排除药物和酒依赖者;(5)排除妊娠哺乳期或卵巢早衰女性患者。共入组214例,为非连续入组,其中精神分裂症151例、分裂样精神障碍63例(对分裂样精神障碍患者随访3个月,最终有35例确诊为精神分裂症)。最终因不配合检测等原因脱落8例,总计入组精神分裂症患者178例。将178例患者分为组2(71例)、组3(68例)、组4(39例),同时设44名健康对照者为组1(均为中山大学在校职工和学生)。
所有受试者或其监护人均队本研究知情同意并签署知情同意书;本研究获得中山大学附属第三医院临床研究伦理委员会审核批准。
二、方法
本研究为横断面研究,其中“首发未用药”定义为首次发作且入组前应用抗精神病药时间≤3 d。
1.一般资料的收集:入组时采集所有研究对象的人口学资料和一般信息,并测量体质量、腰围、臀围,计算出体质量指数(body mass index,BMI)和腰臀比(waist hip ratio,WHR)。
2.实验室检查:所有研究对象均在禁食10 h后采集空腹肘静脉血3 ml以检测空腹血糖、空腹胰岛素、空腹C肽水平,并应用内稳态模式评估法计算出胰岛素抵抗指数(IR)。
3.PANSS量表评估:所有病例于入组时由2位工作时间>10年的精神科主治医师进行PANSS评定1次,2位医师量表评估一致性检验:Kappa=0.83。
4.统计学处理:使用SPSS16.0软件包对数据进行统计分析。用均数±标准差(
结果
一、4组一般信息及人口学资料的比较(表1)
表1. 4组人口学资料及一般信息的比较
注:组2与组3间腰臀比的比较采用协方差分析(以年龄为协方差),组3和组4间腰围及腰臀比的比较采用协方差分析(以首发年龄为协方差),余均采用非成对样本t检验;BMI为体质量指数;WHR为腰臀比;INS为胰岛素;IR为胰岛素抵抗指数
由表2可见,组2的空腹胰岛素、C肽和IR均显著高于组1(P<0.01),WHR也高于组1(P=0.05);组3的BMI、腰围、WHR、胰岛素、IR和C肽水平均显著高于组2(P<0.05);组4的腰围、WHR均低于组3(P<0.05)。
三、组间不均衡分布变量与各观测变量间的相关分析
将各组间不均衡分布的变量与各观测变量进一步进行相关分析显示,组2与组3间年龄与腰臀的比呈正相关(r=0.258,P=0.032),组3和组4间疾病首发年龄与腰臀比和腰围呈正相关(r=0.234,P=0.015;r=0.202,P=0.036)。
讨论
本研究结果显示,首发未用药精神分裂症患者的空腹胰岛素和C肽水平及IR均高于健康对照者,提示精神分裂症患者本身可能存在胰岛素合成修饰等功能缺陷和(或)外周组织对胰岛素的敏感性下降,与Ryan和Thakore及Spelman等报道相符合,再次证实精神分裂症疾病本身可能与糖代谢异常之间存在着某些共同素质。首发未用药精神分裂症患者的腰臀比高于健康对照者(P=0.05),表明精神分裂症患者在尚未用药前即已出现体内脂肪的再分布,而腹部脂肪的累积已早被证实与胰岛素抵抗密切相关。近年来,首发未用药精神分裂症患者伴有高胰岛素水平和胰岛素抵抗这一发现不断被深入研究:Guest等的研究显示,首发未用药精神分裂症患者体内胰岛素相关肽类物质增加,提示高胰岛素血症是精神分裂症的病理生理表现之一;Venkatasubramanian等的研究显示,首发未用药精神分裂症患者相较于健康人在具有高胰岛素水平和胰岛素抵抗的同时,伴有胰岛素生长因子1(IGF-1)水平低下,且IGF-1水平与患者的阳性症状因子分呈负相关,提示IGF-1可能参与精神分裂症的病理生理过程。
尽管本研究结果与Sengupta等的报道存在分歧,2项研究间的几个差异也许能解析这种分歧:(1)Sengupta等研究中的38例对象是精神分裂症谱系障碍,其中16例是精神分裂症患者,而本研究均为精神分裂症患者;(2)Sengupta等研究中“未用药”定义为入组前应用抗精神病药≤10 d,而本研究中“未用药”定义为入组前应用抗精神病药≤3 d;(3)Sengupta等研究中没有提供首发未用药患者的病程资料,而本研究中首发未用药患者(0.50±0.02)年的平均病程与临床实践情况更符合;(4)2个研究的人种不同。
本研究结果显示,持续用药≥1年精神分裂症患者的BMI、腰围、WHR、空腹INS、C肽和IR均显著高于首发未用药的精神分裂症患者,而曾持续用药≥1年且目前已停药≥3个月精神分裂症患者的腰围、WHR均有明显下降,低于持续用药≥1年的精神分裂症患者(P<0.05)。这一结果与国内外同类研究报道相同,再次验证了抗精神病药可以影响精神分裂症患者的体质量、腰围和糖代谢;同时也提示,抗精神病药撤除一段时间后,患者的腰围及WHR状况可能得到改善。本研究未发现持续用药≥1年精神分裂症患者于曾持续用药≥1年且目前已停药≥3个月精神分裂症患者之间的糖代谢指标存在统计学意义的差异,推测有2种可能:(1)平均(0.92±0.82)年撤除药物的时间仍不够长;(2)糖代谢异常是精神病分裂症疾病本身固有素质之一,其发生后具有不可逆性。从本研究前后推论的逻辑连贯性来看,似乎更支持后一种可能。
本研究的特点在于4组队中的横断面研究设计中引入了持续用药≥1年组和持续用药≥1年且目前已停药≥3个月组,更有利于厘清精神分裂症疾病本身和药物作用对糖代谢相关指标的影响。不足之处在于:仅比较了组3和组4既往所用抗精神病药的种类,而没有收集2组既往用药的剂量和时间并纳入分析,没有进行口服葡萄糖耐量试验和胰岛素-C肽释放反应试验,尚不能排除饮食状况对于健康对照和首发未用药精神分裂症患者代谢差异的影响,上述隐身可能不放削弱对结果的解释。
综上所述,中国精神分裂症患者可能已潜在胰岛素合成及利用障碍,抗精神病药可能急剧糖代谢絮乱。停用抗精神病药可能利于患者腰围及WHR的改善,但尚难逆转患者已发生的糖代谢絮乱状况。(参考文献:吴小立 魏钦令 钟智勇 赵靖平 郑俩荣 李雷俊 唐秀梅 《精神分裂症患者糖代谢异常的探讨》 《中华神经科杂志》 2012年12月第45卷第6期)
注:组1为健康对照者;组2为首发未用药精神分裂症患者;组3为持续应用抗精神病药≥1年精神分裂症患者;组4为曾持续应用抗精神病药≥1年,且目前已终止用药≥3个月的精神分裂症患者;括号内数据为百分比(%);“-”为无数据;PANSS为阳性和阴性症状量表
有表1可见,4组间的年龄、首发年龄、病程、PANSS总分、阳性和阴性因子分的分布不均衡(P<0.05),而性别分布、PANSS评分中的一般精神病理因子、既往应用抗精神病药的情况在各组间的分布均衡(P)0.05)。
二、4组BMI、腰围比及糖代谢相关指标的比较(表2)
表2 4组BMI和腰围比及糖代谢相关指标的比较