迟发性运动障碍(tardive dyskinesia,TD)是由于长期运用神经阻滞剂而产生的一种较为常见的运动系统不良反应,病生理机制尚未阐明。流行病学资料显示,TD发生率为20%~30%。今年来,随着第2代抗精神病要的运用,TD的发生率显著下降。但最近饿研究显示,服用第1代和第2代抗精神病药,TD的年发生率分别为5.5%和3.9%。因而,TD仍是精神科临床棘手问题。至于TD的发病机制,多巴胺受体超敏、神经元变性2个假说较有影响,但均未找到直接证据;因前者不能解析TD因何缓慢出现、停药后不能自行缓解,使后者备受关注。有研究显示,自由基代谢异常在TD发生、发展过程中起重要作用。血浆是集体抗氧化物重要的载体,而白蛋白(Alb)、胆红素(Bil)、尿酸(UA)占血浆总抗氧化能力的85%、我们通过比较TD、非TD和正常对照间血浆非酶抗氧化物水平,探讨非酶抗氧化物与TD可能纯真的关系。
对象和方法
一、对象
1.TD组:均为北京回龙观医院的住院患者,入组时间为2008年6-11月。入组标准:(1)符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版(DSM-Ⅳ)精神分裂症的诊断标准;(2)年龄18~65岁;(3)异常不自主运动量表(AIMS)总分≥2分。共入组60例,男40例,女20例;年龄(53±6)岁;发病年龄(24±5)岁;总病程(29±7)年;本次病程(13±7)年;住院次数(4±3)次;阳性和阴性症状量表(PANSS)阳性症状(15.9±5.1)分、阴性症状(25.9±5.3)分;一般精神病理症状(34.3±7.6)分、总分(75.1±12.5)分;AIMS总分(8.5±3.1)分;抗精神病药折合氯丙嗪等效剂量未(386±394)mg/d;目前接受奋乃静治疗9例,氟哌啶醇3例,氯丙嗪1例,舒必利5例,哌泊塞嗪5例,氯氮平26例,利培酮9例,未用抗精神病药2例;体质量指数(BMI)(24.5±3.1)kg/m2。
2.非TD组:均为北京回龙观医院住院患者,入组时间为2008年6-11个月。入组标准:(1)符合DSM-Ⅳ精神分裂症的诊断标准;(2)年龄18~65岁;(3)AIMS总分=0分。共入组60例,男41例,女19例;年龄(50±6)岁;发病年龄(25±7)岁;总病程(29±7)年;本次病程(11±6)年;住院次数(4±2)次;PANSS阳性症状分(15.0±6.8)分、阴性症状分(24.2±5.6)分、一般精神病理症状分(33.3±9.3)分、总分(72.0±16.9)分;抗精神病药折合氯丙嗪等效剂量为(434±359)mg/d;目前接受奋乃静治疗9例,氟哌啶醇4例,氯丙嗪5例,舒必利2例,哌泊塞嗪5例,氯氮平24例,利培酮10例,未用抗精神病药1例;BMI(24.7±4.2)kg/m2。
3.对照组:均为北京回龙观医院职工及昌平区、通州区社区的健康居民。入组标准:无精神疾病家族史。共入组45名,男31名,女14名;年龄(52±9)岁;BMI(23.9±3.8)kg/m2。
排除标准:(1)无脑器官质性疾病及严重躯体疾患;(2)入组前2周均未服用免疫调节剂及抗氧化剂。
3组研究对象的性别、年龄的差异无统计学意义(P>0.05);TD组发病年龄、病程、住院次数、目前抗精神病药的种类及剂量、本次病程以及PANSS阳性症状分、阴性症状分、一般精神病理症状分、总分与非TD组差异无统计学意义(P>0.05)。所以研究对象均对本研究知情同意并签署知情同意书、本研究获北京回龙观医院医学伦理委员会审核批准。
二、方法
本研究为病例对照研究。
1.TD诊断工具及标准:依据Schooler 和Kane TD研究诊断标准,采用异样不自主运动量表(Abnormal Involuntary Movement Scale,AIMS)评定TD的严重性程度。评定者为2名精神科主治医师,AIMS评定组内相关系数(ICC)=0.875。
2.精神状况评定:采用阳性和阴性症状量表(Positive and Negative Symptom Scale,PANSS)评定患者的精神状况,以阳性症状、阴性症状、一般精神病理症状分、总分为评价指标。评定者为2名精神科主治医师,ICC=0.810。
3.血浆非酶抗氧化物浓度测定:取3组测试者晨6:30—7:00空腹静脉血5 ml,4 h内离心(3000×g,10 min),分离血浆,-80℃冰箱冻存。采用全自动生化仪检测血浆Alb、Bil、UA浓度,每一样本双点测定,取平均值;所以样本均由同一人测定,批内和批间差异分别为4%和6%。试剂盒由柏定生物工程(北京)有限公司提供,测定过程严格按照说明书进行操作。
4.统计学处理:使用SPSS 11.5软件对数据进行统计分析。3组一般项目比较采用行数×列数、t检验或方差分析;3组血浆非酶抗氧化物浓度的比较采用方差分析,并采用最小显著差法(least significant difference)进行多重比较。采用Pearson香港分析各指标间的相关性;采用Logistic回归分析进一步分析非酶抗氧化物与TD的关系。
结果
一、3组血浆Alb、Bil、UA浓度的比较(表1)
表1 TD组与非TD组及对照组血浆Alb、Bil、UA浓度的比较(
组别 |
例数 |
Alb(g/L) |
Bil(µmol/L) |
UA(µmol/L) |
TD组 |
60 |
40.2±2.5a |
9.2±2.1a |
428.3±78.7 |
非TD组 |
60 |
41.2±2.3ab |
10.2±3.1ac |
432.7±70.4 |
对照组 |
45 |
46.8±3.4 |
12.7±3.3 |
454.6±100.9 |
F值 |
|
85.16 |
19.89 |
1.42 |
P值 |
|
<0.01 |
<0.01 |
>0.05 |
注:TD为迟发性运动障碍;Alb为白蛋白;Bil未胆红素;UA为尿酸;与对照组比较,aP<0.01;与TD组比较,bP=0.033,cP=0.052
由表1可见,TD组和非TD组血浆Alb、Bil浓度低于对照组(P均<0.01);TD组Alb浓度低于非TD组(P=0.033),Bil浓度2组差异趋于显著水平(P=0.052)。
二、TD组血浆Alb、Bil、UA浓度与临床特征间的相关分析
TD组Alb与总病程(r=-0.295,P=0.046)、AIMS总分与Bil(r=-0.0338,P=0.008)、阴性症状(r=0.262,P=0.044)显著相关;以TD、非TD为因变量,年龄、发病年龄、病程、折合氯丙嗪剂量、Alb、Bil、UA作为协变量,进行Logistic回归分析,Bil进入回归方程,见表2
项目 |
B值 |
SE |
Wald |
v |
P值 |
Exp(B) |
胆红素 |
0.153 |
0.060 |
6.602 |
1 |
0.010 |
1.165 |
常数 |
-2.352 |
0.872 |
7.271 |
1 |
0.007 |
0.095 |
注:B为回归系数;SE未标准误差;Wald为卡方值;v未自由度;Exp(B)危险度比值
讨论
近年来的动物实验和神经影像学研究结果显示,TD的发生可能与抗精神病药所致的基线节神经元持久改变有关。有学者对TD发生的病生理机制进行了推测,TD患者脑内儿茶酚胺代谢产生的自由基对神经细胞具有毒性作用;基底节氧化代谢率高,对抗精神病药引起儿茶酚胺更新增加所致的质膜脂质过氧化易感。诸多研究显示,TD患者机体抗氧化酶活性和脂质过氧化物浓度与非TD患者的差异有统计学意义,并与TD症状的严重程度相关。
机体除了抗氧化酶系统可对自由基进行清除外,非酶抗氧化物也起重要作用。血浆是体内抗氧化物重要的载体,其中的白蛋白、胆红素、尿酸通过与金属离子螯合、直接俘获羟和(或)碳中心自由基等方式缓解氧化应激,这3种非酶抗氧化物的抗氧化能力占血浆总抗氧化能力的85%以上。本结果显示,TD和非TD组血浆、Alb、Bil浓度显著低于对照组。TD患者Alb水平显著低于非TD患者,Bil浓度2组差异趋于显著水平。有研究显示,TD患者外周总抗氧化能力显著低于非TD患者和健康对照。张喜梅等报道了TD患者血清UA水平显著低于非TD患者,本研究未发现这一差异,可能与病例选择和采用的生物学样本有关,张喜梅等的研究采用的是血清。由此推测,TD患者与非TD相比,可能存在更严重的抗氧化能力异常,包括酶与非酶系统。
相关分析结果显示,TD组患者Alb与总病程、AIMS总分与Bil、阴性症状显著相关;Logistic回归结果提示,最后留在方程中的变量只有Bil;控制年龄、发病年龄、病程、药物治疗等因素,AIMS总分与Bil浓度仍显著相关。在非酶抗氧化物中,Bil的抗氧化能力比Alb和UA更强。以往研究显示,TD症状的严重程度与外周超氧化物歧化酶活性、脂质过氧化物浓度显著相关;但Chen等并未发现外周总抗氧化能力与AIMS评分间存在关联,这可能由于机体内抗氧化物较多所致;张喜梅等发现血清尿酸浓度与AIMS评分相关,本研究结果为重复该结果。
目前,有关非酶抗氧化物与TD关系的研究较少,但有研究提示非酶抗氧化物在精神分裂症患者中存在变化。Reddy等研究显示,慢性精神分裂症患者血浆Alb和Bil显著低于正常对照;Yao等的研究显示,在未服药的精神分裂患者中,血浆非酶抗氧化物水平存在异常。
本研究存在一些局限:由于血浆Alb、Bil和UA浓度受饮食影响,未严格控制各组饮食结构,但3组BMI的差异无统计学意义,而且有学者在严格控制饮食因素后,仍有类似发现,尽管有研究显示Alb、Bil和UA抗氧化能力占血浆总抗氧化能力超过85%,并不能全面反映机体的抗氧化水平,应增加指标(包括总抗氧化能力、脂质过氧化物等)进一步探索;有研究显示,外周抗氧化能力与中枢一致,有学者发现TD动物模型脑组织抗氧化蛋白表达下降,但外周只能提供间接证据。尽管如此,本研究结果仍提示,血浆非酶抗氧化能力下降可能在TD的病生理机制中起一定作用。(参考文献:李艳丽 杨甫德 谭云龙 朱凤艳 王宁 陈松 王志仁 周东丰 《抗精神病药所致迟发性运动障碍患者血浆非酶抗氧化物浓度的变化》中华神经科杂志2012年12月第45卷第12期)