尹铁民(执业医师、执业药师)
胜利社区的李师傅患有关节炎,由于最近几天天气阴冷潮湿,四肢有些疼痛,于是自己到附近药店购买了布洛芬片服用(每次0.4g,每日4次),连续服用1周后,关节痛是减轻了,可是却吃不下饭,且恶心、呕吐伴有右上腹部胀痛。到医院检查肝功能,ALT 300单位、AST 160单位。“药物性肝损害”,接诊的大夫指着化验单说。
药物性肝损害,是指在疾病预防、诊断和治疗过程中,给予正常剂量的药物时所出现的肝脏功能性或器质性损害。因为肝脏是人体进行解毒和药物转化的主要代谢器官,故最容易受到药物的损害。有文献资料统计表明,药物性肝损害的发生率约占药物性疾病的10%~15%。
损害机制
医学、药学人员研究发现,药物可通过以下途径对肝脏造成损害:
直接损害:药物可直接引起肝细胞变性、坏死等病理变化。有些药物本身就有肝脏毒性,可直接或间接地引起肝脏损害。例如四氯化碳、扑热息痛等,这些药物作为原浆毒,广泛地损伤包括肝脏在内的多个器官,药物经代谢产生亲电子基、自由基和氧基等毒性产物,干扰或破坏肝细胞的正常代谢或正常结构,导致肝细胞变性坏死或胆汁淤滞,这些药物不仅引起肝脏损害,还可使胃肠、肾、胰等多种脏器受损;氨甲喋呤、6-巯嘌呤等选择性地干扰肝实质细胞代谢的某一环节,影响肝脏蛋白质的合成;西咪替丁和普萘洛尔使肝脏血流减少引起肝脏解毒功能障碍;利福平和新生霉素干扰胆红素向胆小管排泌或由血中摄取,而引起淤胆型肝炎;类固醇激素、某些抗生素(尤其是四环素类)和抗代谢药其本身或其代谢产物干扰、阻滞肝细胞内某些重要代谢途径或胆汁排泄功能,导致肝细胞受损或胆汁排泄障碍。苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、环磷酰胺、门冬酰胺酶和氮芥等,均可直接引起肝损害。
变态反应:一般在用药1~4周内发生,如再用药可引起肝功能损害和黄疸。患者常有发热、皮疹、血中嗜酸性粒细胞增多,肝细胞有嗜酸粒细胞浸润或肉芽肿等。容易引起变态反应的药物有对氨基水杨酸、氯丙嗪、磺胺类、砷剂、甲基多巴和氟烷等。
特异性体质:对某些特异性体质患者,药物可引起代谢异常,如异烟肼可在人体内迅速被乙酰化,形成乙酰肼而引起肝小叶变性坏死。
肝药酶改变:某些药物可诱导肝微粒体代谢酶活力增加,从而加速对该药或其他药物的代谢,甚至干扰体内的正常代谢,引起肝损害。如使用利福平、异烟肼治疗肺结核时,利福平可诱导肝药酶活力增加,导致异烟肼代谢加速、异烟肼代谢产物增加而引起肝损害。
特殊人群:药物性肝损害引起的以下几种病理变化,在老人、妇女、儿童、肝功能减退者和特异性体质者中较易发生。
1.肝细胞坏死型:肝细胞大量坏死,肝小叶结构塌陷,坏死部位以中央静脉为主,向外呈带状扩展,形成片状广泛性或亚广泛性坏死。此型与药物的直接肝细胞毒性和药物代谢物的肝毒性有关,多因解热镇痛药如布洛芬、消炎痛、去痛片等所致;青霉素类也可致肝细胞坏死。
2.肝炎型:与病毒性肝炎的肝组织病理变化相似,可见肝细胞坏死、变性,枯否细胞增殖和炎性细胞浸润等多种变化。如异烟肼、保泰松等引起的急性肝炎型损害;甲氨蝶呤、丙硫氧嘧啶等引起的慢性肝炎型损害。
3.脂肪变性型:肝细胞内蓄积大泡性或小泡性中性脂肪,如乙醇、四环素等药物可引起此型病理变化。
4.胆汁淤滞型:肝小叶内胆汁淤滞,毛细胆管扩张,胆栓形成。此型多由氯霉素、氯丙嗪、利福平和类固醇类药物所致。
5.肉芽肿型:某些药物引起过敏反应,可使肝内嗜酸粒细胞增多,肉芽肿形成。如苯妥英钠、青霉素、柳氮磺吡啶和普鲁卡因酰胺等。
防治措施
首先,应该严格遵守医嘱,在医师或药师的指导下应用药物,尤其是对OTC(非处方药)更应该引起注意;其次,尽量减少多种药物合用,在体内代谢过程中,相互作用越多,形成新的肝毒性物质的机会也越多,应尽量避免同类药物的重复使用;再次,如果确实是病情需要,则所用药物剂量应酌情减量,并定期检查肝功能,如谷丙转氨酶超过正常值上限3倍、碱性磷酸酶超过正常值上限1.5倍或血清胆红素超过正常值上限3倍时,应停用该药物。
一旦出现药物性肝损害,其治疗与病毒性肝炎的治疗方法相似,主要为加强休息,合理饮食,注意营养,给予足够的热量与蛋白质、维生素类。适当采用保肝药、维生素类药物及降酶药等治疗。黄疸明显者可静脉滴注门冬氨酸钾镁。反对应用联苯双酯治疗有肝功能异常者。急性肝衰竭的治疗原则基本上同暴发性肝炎,给予促肝细胞生长素和强力宁制剂,静脉补充新鲜血浆和白蛋白,有条件者可应用人工肝或透析治疗,并积极防治肝昏迷、出血等并发症。
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“伤肝”药物逐个数
据相关资料统计,容易导致肝损害的药物有11大类200种之多,易导致肝损害的药物如下:
抗菌类药:青霉素、头孢菌素类、喹诺酮类、红霉素、白霉素、麦迪霉素、四环素、土霉素、强力霉素、氯霉素、利福平、异烟肼、磺胺类、两性霉素B和灰黄霉素等均可诱发变态反应性肝损害。据有关资料统计,抗感染药物占所有药物性肝损害的1/3~1/4。
解热镇痛类药:阿司匹林、非那西丁、氨基比林、安乃近、布洛芬、吲哚美辛、保泰松、羟基保泰松、扑热息痛、双氯芬酸钠、炎痛喜康和萘普生等有可能引起变态反应,导致胆汁淤滞型或肝炎型肝损害。
神经系统类药:安定、利眠宁、苯巴比妥、异戊巴比妥、安眠酮、硝基西泮、苯妥英钠、氯丙嗪、苯海索和氟哌啶醇等可引起变态反应而导致肝炎型或胆汁淤滞型肝损害。
循环系统类药:甲基多巴可引起变态反应;氯贝丁酯可导致谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高,造成肝炎型或胆汁淤滞型肝损害。
内分泌系统类药:格列本脲、氯磺丙脲、甲磺丁脲、丙硫氧嘧啶、强的松、地塞米松、己烯雌酚、雌三醇、甲基睾丸酮、吡唑甲氢龙(康力龙)等均可导致不同程度的肝炎型或胆汁淤滞型肝损害。
中草药及其制剂:过去认为,中草药安全性高,毒副作用少,很少引起肝损害。可近年来中草药所致的不良反应逐年增多,引起肝损害的病例也随之增多。临床常用的如牛黄解毒片、牛黄解毒丸、六味地黄丸、六神丸、斑蝥、黄药子、蜈蚣以及如砒霜、雄黄、朱砂等含重金属成分的中药材。