老龄化社会的到来,使阿尔茨海默病药物的开发显得更为紧迫。(资料图片)
阿尔茨海默病是最常见的老年期痴呆病症,随着年龄的增长,阿尔茨海默病的发病率急剧上升,65岁以上老年人的患病率为1%~5%,85岁以上达到20~40%。而随着各国社会老龄化程度的加剧,阿尔茨海默病越来越引起人们的重视。
阿尔茨海默病病残、病死率高,病程比较长,医疗和照料负担重,给社会和家庭带来沉重负担,至今尚无非常有效的治疗药物。阿尔茨海默病的治疗和护理费用昂贵,英国每年用于阿尔茨海默病医护的费用为110亿美元,而美国达到839亿美元,因此迫切需要找寻防治阿尔茨海默病的有效方法。此类药物的研发在国内外也非常活跃,并取得了一定进展。本文仅从近期临床试验的情况就此类药物的发现情况和研发趋势作简单描述。
寻找一:新胆碱脂酶抑制剂
阿尔茨海默病患者基底节前脑胆碱能神经元损伤,使乙酰胆碱的合成及摄取减少,病变早期记忆损害与乙酰胆碱递质减少呈正相关,由此构成了胆碱脂酶抑制治疗的理论依据,可通过抑制突出间隙的胆碱脂酶活性,阻止乙酰胆碱分解,增加和延长胆碱脂酶活性。
目前,胆碱脂酶抑制剂是阿尔茨海默病治疗的一线药物,为轻、中度阿尔茨海默病患者的标准治疗药物。主要包括他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)、石杉碱甲(huperzine)等。在现有各种胆碱脂酶抑制剂之间,作用效果无显著差别。其中,他克林由于肝脏毒性较大现已弃用。目前仍在探索新的胆碱脂酶抑制剂。
寻找二:新作用靶点药物
N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂谷氨酸盐是中枢神经系统内最丰富的兴奋性神经递质,可激活对钙离子高度通透的电压依赖型N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体,导致细胞内钙超载而损伤神经元。美金刚(menantine)是一种低亲和力、非竞争性的NMDA受体拮抗剂,可以抑制兴奋性氨基酸的神经毒性而不干扰学习、记忆所需的短暂的谷氨酸生理性释放。在欧洲和美国是唯一被批准用于治疗中、重度阿尔茨海默病的药物。处于研发阶段的NMDA类药物还有Eliprodil、Aptiganel、Dexanabinol、CP-101606等。
抗β-淀粉样蛋白淀粉样蛋白假说认为,β-淀粉样蛋白是由β-淀粉样蛋白前体(APP)经过β和γ分泌酶酶解而产生,β-淀粉样蛋白前体经过α分泌酶酶解则形成可被清除的可溶性产物。Aβ在脑中集聚形成老年斑,引起神经元退变,是阿尔茨海默病发病的起始因素。因此,阻止淀粉样蛋白的合成、聚集和沉积是阿尔茨海默病的有效治疗途径。目前处于临床研究阶段的药物有Hpenscrine(Axonya公司)、Clioquinol(Prana Biolechnology公司)、Alzhemed(Neunechem公司)等。
tau蛋白去磷酸化根据现有研究,tau蛋白磷酸化与痴呆程度有直接关系,tau蛋白具有组装和维持微管结构的功能,去磷酸化能使异常tau蛋白恢复正常。可通过提高蛋白磷酸酶活性而实现治疗作用。以tau蛋白作为阿尔茨海默病治疗靶点已经提出许多机制:抑制tau蛋白磷酸化、促进tau蛋白脱磷酸化、组织tau蛋白聚集、加速tau蛋白解聚、增加tau蛋白从中枢神经系统清除、抑制tau蛋白的下游作用。但此类药物还多处于实验室阶段,仅少数进入了临床试验,如PDB3。
寻找三:抗精神病药物应用
阿尔茨海默病患者常伴有神经心理症状,例如激惹、妄想和精神症状,这些痴呆行为和精神症状正是痴呆患者最为痛苦的表现,对患者本人及其亲属影响巨大,往往造成极大的社会和经济负担。症状严重的需要联用抗精神病药物以控制阿尔茨海默病伴发的痴呆行为和精神症状。主要治疗药物有抗精神病药物、抗抑郁药和抗焦虑药。利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)是目前临床应用较为有效的抗精神病药物,但可能增加卒中的风险。西酞普兰(citalopram)和舍曲林(sertraline)等抗抑郁药对痴呆患者的抑郁有一定疗效。新一代的抗精神病药物仍然在进行着治疗阿尔茨海默病精神症状的临床研究。
寻找四:延伸已上市药物适应症
已批准用于阿尔茨海默病治疗的药物主要为胆碱酯酶抑制剂和美金刚,但两者的适应症又有所区别:胆碱酯酶抑制剂仅用于轻、中度阿尔茨海默病,而美金刚适用于中、重度到重度阿尔茨海默病。但这种区分不久将可能被打破,多萘哌齐等胆碱酯酶抑制剂已尝试进行中、重度到重度阿尔茨海默病的治疗,美金刚也在进行轻、中度病人的临床试验。还有部分药物进行了治疗轻度认知受损(MCI)的尝试,但未取得明显效果。另外,除了阿尔茨海默病外,这些药物还在探索血管性痴呆、帕金森病和精神病所致认知损害的治疗,并取得了积极结果,适应症有望进一步扩大。
寻找五:联合用药
阿尔茨海默病病因复杂,多种药物联合使用应当是合理而有效的选择。联合用药可以对疾病的多种致病途径实现同时干预,并可在较低剂量时达到治疗作用。已有临床证据表明,美金刚与乙酰胆碱酯酶抑制剂联合应用具有协同作用,耐受性良好,无严重不良反应。胆碱脂酶抑制剂与抗精神病药联合应用也是一个方向,在不同疾病阶段,患者的行为及精神状态差别很大,可以出现各种行为和神经心理异常,利培酮、舍曲林、奋乃进、安定等均有临床试验报道。
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强生收购Elan公司阿尔茨海默病项目
不久前,强生与Elan公司签署了一项协议,强生将通过一个新成立的公司收购Elan公司所有有关阿尔茨海默病免疫项目(AIP Program)的资产及权利。
此外,强生还将向Elan公司投资10亿美元,以换取后者新发行的美国存托凭证,其占Elan公司已发行普通股的18.4%。
阿尔茨海默病免疫项目(AIP Program)体现了Elan公司有意与惠氏合作研发并销售防治包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病的选择性产品。
强生将借此继续进行Elan公司与惠氏在AIP项目下的活动,并将先出资5亿美元继续进行bapineuzumab及其他化合物的开发及上市活动。
阿斯利康开发早期识别阿尔茨海默病方法
日前,阿斯利康与澳大利亚心理健康研究所(MHRI)合作,共同开发可于疾病早期识别阿尔茨海默病的新方法。
阿斯利康表示,研究人员旨在确定18个月内进行短间隔(每1~3个月)认知测试,能否在“人们由于患阿尔茨海默症而开始出现认知能力下降的时候”检验出其患有该病症。
阿斯利康神经科早期临床开发负责人Judith Jaeger表示:“我们迫切需要发现新方法,在未出现病症之前,鉴别出可能会患阿尔茨海默病的患者。”
Judith Jaeger指出,除开发“一种诊断认知能力下降的新方法”外,公司希望与MHRI中的世界级研究人员合作,将提供有助于寻找防止疾病发展的新型药物及方法的见解。
澳大利亚心理健康研究所的Paul Maruff表示:“一套简单的认知鉴别方法的反复应用,可能会有助于鉴别阿尔茨海默病即将发作的准确发病点。”