帕金森病(PD) 是一种以黑质纹状体通路的退变为主要特征的神经系统变性疾病。其基本病理特征是黑质致密区多巴胺(DA)神经元变性伴胞浆内嗜酸性包涵体即Lewy 小体形成,导致黑质纹状体通路破坏及尾状核、壳核中DA含量减少。该病典型临床症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损。PD至今仍无有效的治疗措施。目前的治疗以改善患者症状、延缓疾病进程为导向,具体的治疗方式如下:
帕金森病PD的治疗
左旋多巴及其复方制剂 左旋多巴仍然是目前最有效的PD治疗药物,被誉为PD药物治疗的“金标准”。左旋多巴作为DA合成前体,通过主动转运并转化成DA进入脑内补偿缺少的DA而发挥替代治疗作用,使运动行为恢复正常。由于左旋多巴易被外周脱羧酶分解而致作用下降,故加用外周脱羧酶抑制药如卡比多巴、苄丝肼等制成复方制剂,临床常用的有美多巴、森那特。金刚烷胺为DA增强药,能阻止突触前膜对DA的再摄取,增加突触间隙DA〔9〕。
DA受体激动剂 DA受体激动剂可直接刺激纹状体上的DA受体,治疗对左旋多巴治疗效果差的病人。此类药大多为麦角类衍生物,包括溴隐亭、培高立特(协良行)、α双氢麦角隐亭A(克瑞帕)、麦角乙脲、卡麦角林等。非麦角类合成DA受体激动药,如
吡贝地尔、
普拉克索、罗匹尼洛等亦属于DA受体激动药。腺苷酸A2A阻滞剂可产生与DA的D2受体相似的作用,认为可以用于治疗PD。日本还研制了KW6002〔10〕。
单胺氧化酶抑制剂(MAOIB)及儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂(COMTI) 司来吉林(商品名:思吉宁)可阻止儿茶酚胺的降解,以延长外源性及内源性DA的作用时间,增加左旋多巴的疗效,减少左旋多巴用量及延长给药间隔时间,并可减弱左旋多巴引起的“开关”现象。此类药还有雷沙吉兰和拉扎贝胺。COMT能够降解左旋多巴及DA,因此COMTI 可延长左旋多巴的作用时间,减少左旋多巴的用量,不影响疗效,如托卡朋。
抗胆碱药 抑制ACh的作用,相应提高另一种神经递质DA的效应而缓解症状。苯海索适用于轻症及不能耐受左旋多巴的PD患者。还有丙环定(开马君)、苯扎托品、吡哌立登等。
兴奋性氨基酸抑制剂 谷氨酸能神经系统过度兴奋是PD神经病变的机制之一,抑制谷氨酸释放或相应受体(特别是NMDA 受体)的化合物,越来越受到关注。NMDA 拮抗药能阻断MPTP引起的兴奋性毒性,从而起到保护神经元的作用,如立马醋胺,是一种非竞争性NMDA 拮抗药;谷氨酸拮抗药,如
拉莫三嗪、
美金刚、布地平,拮抗NMDA的作用微弱〔10〕。一种用于痴呆治疗的非竞争性NMDA拮抗剂美金刚,现认为可能是一种有前途的治疗PD的药物。由于谷氨酸受体的过度兴奋和伴随的钙离子的内流能被竞争性和非竞争性靶离子通道/受体拮抗剂阻断,因此有人据此提出一类新的对离子通道/受体有精确亚型选择性的物质肽毒素,可能成为广泛用于神经保护的有潜力的兴奋性氨基酸抑制剂〔11〕。
神经元保护性治疗 DA能神经元变性的主要病理生理机制涉及自由基损伤、兴奋性氨基酸的毒性作用、钙超载、线粒体功能异常、生物膜损害及凋亡等。神经元保护性治疗的切入点在于早期切断损伤环路,阻止神经元的变性凋亡及病情的恶化,减少并发症,降低致残率。
抗凋亡治疗 抗凋亡治疗可从3 个方面进行:①减少其诱发因素、清除活性氧和减弱氧化应激;②从基因水平上针对DA凋亡发展中的不同阶段进行干预,如增加bcl2的表达量,减少bax、p53、cjun 的表达,纠正线粒体复合物Ⅰ缺陷;③在效应阶段阻止Caspase 的激活与释放等〔19〕。
基因转移及细胞移植性治疗 PD是最适合进行基因治疗及细胞移植治疗的神经疾病之一。使用具有DA能神经元保护作用的蛋白基因,通过基因转移体外细胞后进行脑内移植或通过质粒及病毒载体直接转染在黑质纹状体区细胞,表达神经保护性蛋白质,发挥保护神经元免受特异性毒性物质损伤的作用。如GDNF基因、谷氨酸脱氢酶基因(GAD)、Parkin基因的保护性治疗研究〔16〕。
丘脑毁损、脑深部电刺激术(DBS)、EMCS及经颅磁力刺激(rTMS)治疗 丘脑毁损可以减轻6OHDA引起的大鼠黑质DA能神经元的损伤,使纹状体区酪氨酸羟化酶阳性神经元数量明显增加,动物旋转行为改善。
非药物治疗 Fox等〔23〕经过15年的研究发现,PD病人通过发声训练,控制声音及重新校准自身对音量的感受是治疗其语言障碍的根本元素。通过训练不仅可改善发音,还对面部表情及吞咽障碍有效,这表明一项治疗目标的改善可以有交叉系统改善的效果,同时还表明神经的可塑性,为临床PD的治疗提供了新的思路。
近些年神经元保护剂受到广泛重视,但许多尚处在研究阶段,PD神经元死亡的病理生理机制十分复杂,与多种致病因素相关,且互为因果,目前的神经元保护剂效果不佳。因此,亟待研制一种或几种更为有效的神经元保护剂;由于目前单一的神经元保护剂治疗PD效果不佳,可采取多种神经元保护剂联合治疗,使神经元保护治疗取得满意的效果〔14〕。
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