帕金森病(PD)治疗药物在使用一定时间后会出现疗效减退及远期副作用,如运动波动(包括剂末、开关等现象)。其中,剂末现象是指在服药前出现、服药后即可缓解的PD运动和非运动症状的复现或加重。
研究显示,左旋多巴治疗PD患者2~5年后,剂末现象发生率达30%~50%。早期识别并及时采取措施可延缓剂末现象发生,减轻其严重程度。
表1 PD患者中左旋多巴相关运动波动分类
临床类型 |
病理生理 |
衰减(Wearing-off) |
左旋多巴半衰期 突触前贮备改变 |
延迟出现(Delayed ON) |
胃排空时间 肠吸收 |
剂量失效(Dose failures) |
胃排空时间 肠吸收 血-脑屏障转运 |
随机出现/消失(Random ON/OFF) |
纹状体药效学改变 |
A 发生机制
剂末现象的病理生理机制尚未完全阐明(见表1)。
目前认为,运动并发症主要与以下两个因素相关。
1. 疾病进展。多巴胺神经元进一步减少,纹状体的多巴胺能神经末稍减少,多巴胺的储存和调节能力进一步降低。
2. 脉冲样多巴胺刺激。在正常情况下,多巴胺能系统对纹状体的刺激频率较低,高频刺激发生于计划运动时。
在治疗PD时,患者体内的外源性左旋多巴由残存神经末稍摄取与储存。
在疾病较早期时,多巴胺神经元尚保存一定的储备和调控能力;随着疾病进展,神经元对多巴胺储存及调控能力逐渐下降,使得受体所感受的多巴胺刺激强度与血浆左旋多巴浓度直接相关。
长期补充左旋多巴等外源性血浆半衰期短的药物,可对纹状体多巴胺能神经末梢产生脉冲样多巴胺能刺激,从而导致剂末现象等远期并发症。
因此,维持持续性多巴胺能刺激的理念成为防治剂末现象的主要依据。
B 评估方法
WOQ-32 在专家意见基础上,国际剂末现象研究组推出了剂末现象-32项问卷(WOQ-32)。问卷中的32项症状可分为运动和非运动症状两类。
1. 运动症状:震颤、缓慢、早晨缓慢、晚间缓慢、运动缓慢、下午发僵、早晨发僵、夜间发僵、全身僵、肌痉挛、坐在椅子上难以起立、无力、平衡障碍、灵活性减退、吞咽困难、清晨足及腿部肌痉挛、言语困难;
2.非运动症状:焦虑、情绪改变、麻木、思维混乱/迟钝、腹部不适、胸部不适、不耐受冷或热、疼痛、酸痛、思维缓慢、惊恐发作、出汗、不安、排尿困难及疲劳。
通过应用WOQ-32及临床评价方法,斯泰茜(Stacy)等对300例病程<5年的PD患者进行调查发现,剂末现象发生率为62.6%,而WOQ-32是检测剂末现象的最敏感工具。
WOQ-9 为方便临床应用,Stacy等对WOQ-32进行简化并推出了剂末现象-9项问卷(WOQ-9)。
经289例PD患者验证后显示,WOQ-9与WOQ-32符合率极高,超过95%的剂末现象可通过WOQ-9得到诊断;出现问卷中9项症状的一种并在下次服药后获得缓解即提示剂末现象的存在。
该问卷简单易行,敏感性和特异性分别达到96.2%和40.9%。作为剂末现象的筛查工具,WOQ实用性强,可在临床中推广使用(见表)。
表 剂末现象-9项问卷
C 预防与治疗
预防 使用剂量过大和时间过长是左旋多巴引起剂末现象的原因。
在临床上,阻止和延缓运动并发症发生的主要策略包括:减缓多巴胺能细胞凋亡过程的神经保护治疗,推迟左旋多巴启用时间,使用相对低剂量左旋多巴,使用长效制剂以产生持续多巴胺能刺激。
在执行上述策略时,多巴胺受体激动剂的使用可能起到较重要的作用。研究显示,疾病起始时首选半衰期较长的多巴胺受体激动剂可推迟剂末现象的发生;左旋多巴组剂末现象发生率比普拉克索或罗匹尼罗组高一倍。
治疗 对已发生剂末现象的左旋多巴使用者,可采取以下治疗措施。
1. 维持每日药物总量不变,增加使用次数、减少单次剂量;
2. 服用复方左旋多巴标准片者可改用控释剂型,研究表明,改用控释剂可改善患者的运动波动,增加“开”期时间;
3. 加用其他半衰期相对较长的药物,以进行相对持续的多巴胺能刺激,同时亦可减少左旋多巴用量;
4. 加用儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂(COMT-I)以增加左旋多巴生物利用度,COMT-I可使左旋多巴半衰期从1~1.5小时延长至2.5小时,研究发现,联用左旋多巴与COMT-I可使血浆左旋多巴水平维持稳定,降低运动并发症发生风险;
5. 加用单胺氧化酶B抑制剂;
6. 试用新药物剂型,如经肠道持续输注的duodopa、左旋多巴甲酯等;
7. 若上述措施无效或患者对药物不能耐受,可考虑行外科手术-深部脑刺激术(DBS)。