痛性糖尿病神经病变的常见症状是肢体麻木与自发神经瘤.治疗这些症状除血糖控制外,现有药物疗效都不太满意。神经妥乐平(牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物)是日本脏器制药株式会杜生产的药物,多年来用于颈腰椎疾病所致的颈肩腕痛、腰痛及坐骨神经痛,1999年获得了带状疱疹后遗神经痛的适应症,在治疗神经痛方面有良好的疗效:在日本于八十年代后期就发现神经妥乐平对糖尿病神经病变的神经痛和麻木有一定的疗效。本文以安慰剂为对照,观察神经妥乐平治疗痛性糖尿病周围神经病变的疗效。
一、研究对象
参加临床研究的病人要求明确诊断为2型糖尿病,有明显神经病变症状如自发性神经痛、麻木等并经过神经传导速度与感觉定量检查确认,排除患有或可疑患有其它神经系统疾病。病人在人组前血糖控制良好,且已稳定一月以上。共筛选人组40例.随机分为神经妥乐平治疗组与安慰剂对照组.最终完成疗程的治疗组有15例,对照组有14例,人口学资料及糖尿病病情情况见表1。
表1 治疗前两组病人基础情况的比较(略)
二、研究方法
1、研究设计
本研究由上海第二医科大学伦理委员会批准,所有受试者皆自愿参加并签署知情同意书。患者随机分为神经妥乐平治疗组和安慰剂对照组。分组情况研究者知道,患者本人及仪器.化验检查人员不知分组情况,故本实验为单盲研究.共两家医院参与临床研究。
2、研究用药
神经妥乐平(牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物)为已在我国上市的神经妥乐严针剂与片剂,安慰剂为生理盐水,与神经妥乐平片剂类似的淀粉制剂。入选病人先静脉拄射神经妥乐平针剂6ml/次,1次/口,连续4 周;然后口服片剂每次2片,每天2次.连续8周。
3、病例随访与观察指标
(1) 随访
筛选合格的病例,在经相关指标检查后开始用药.从第一次起共随访5次,以观察疗效、副反应,检查神经系统症状.体征以及回收与发给药品。记录有关数据。第一与第五次还详细检查神经传导速度,冷热与振动感觉定量检查以及血尿常规、肝肾功能指标.
(2)疗效观察指标
疼痛用VAS(视觉模拟评分.VIsual analysis scale)10分法评分。从0分到10分疼痛程度逐渐增强。治疗效果以治疗前后VAS下降程度来评定:VAS下降率大于等于80%为显效,20%-80%为有效,<20%为无效,VAS上升者为恶化。麻木以无,轻(偶有)、中(持续但分散注意力后不明显)重(无论什么情况都持续存在)分级评价。治疗效果以治疗前后麻木程度变化来评定:级别下降超过2个为显效,级别下降1个者为有效,级别下降0者为无效,级别上升者为恶化。
冷热感觉阀值测定,振动觉定量测定,用以色列Madoc公司制造的计算机辅助感觉定量测定仪TSAII测定。
神经传导速度测定(nerve conductive velocity,NCV)用日本Nihon Kohde公司制造的Neuropack2型神经电位诱发仪检查。
上述检查均由固定检测人员操作,病人状态与外在环境固定。
(3)安全性指标
记录血压,脉搏、肝肾功能,血尿常规及临床其它不良反应或不良事件.
(4) 统计方法
计量资料以 x s表示,观察指标中的实验前后对照与平行对照数据,比较用配对t检验与组间均数t检验;有效性用百分率表示;计数资料用x 2或Fisher确切P检验或其它非参数统计方法如Wilcoxon Signed Railks Test。主要应用的统计软件为SPSS(Ver 10.0)。
结 果
一、治疗期间糖尿病控制情况
两组患者在治疗前情况类似,NCV与冷热。振动感觉定量检查数值接近,两组均数t检验各相应指标均无差别(见表1)。临床研究的12周期间,血糖控制稳定,HbAIC在治疗组与对照组的治疗前后均尤统计学差别。
二、疼痛的改善情况
I.神经妥乐平(牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物)组治疗前后比较
2组患者VAS值变化情况见图1。神经妥乐平组患者的VAS值下降显著,第2,4,8,12周与治疗前相比均有显著差异.另外,补经妥乐平的疗效呈即效性,治疗1-3天就有5例病人VAS下降牢)80%,为显著改善,占33.33%;6侗j病AVAS下降率20%-80%,为改善,占40%;另4例病人改善情况一般,但与治疗前比较也有缓解.随治疗时间的延长患者状况继续好转。第2周和第12周的统计数据均显示神经妥乐平可使73.33%(P<O.001)患者的疼痛得到显著改善或改善(表1)。
图1神经妥乐平组和安慰剂组VAS值改变情况
表1神经妥乐平治疗糖尿病神经痛的疗效
2、安慰剂组内治疗前后比较
安慰剂组患者治疗期间的VAS变化见图1。安慰剂治疗疼痛疗效不显著,第2、4、8.12周的VAS值与治疗前相比无统计学差异。
3、两组组间比较
两组患者人组时疼痛程度基本一致,由于失随访与对照组病人疼痛加重等原因使安慰剂组疼痛较重的病例丢失、故两组间疼痛程度缺乏可比性,因此不做组间疗效比较。
三、麻木的改善情况
1、神经妥乐平组治疗前后比较
治疗2周后,神经妥乐平组的麻木程度与治疗前相比已有差别(P=o.042);治疗4周.8周时麻木程度继续改善;治疗12周与治疗前相比麻木程度有显著差别(P=0.006)。治疗结束时有5例患者显著改善,4例改善,3例稍减轻,1例无变化,本次研究显示神经妥乐平治疗12周可使64.29%患者的麻木得到显著改善或改善,见表2。
表2神经妥乐平治疗糖尿病神经病变患者麻木的疗效
2、安慰剂组内治疗前后比较
安慰刑对麻木无显著疗效,治疗第2。4.8.12周的麻木情况与治疗前相比均无统计学差异。
3、两组间疗效比较
研究开始时两组患者麻木情况基本一致.治疗2周,4周时两组间麻木程度尚没有明显差别,治疗8周时已有显著差异(P<0.01);12周时差异更加显著(P=0.002)。说明神经妥乐平与安慰剂相比对麻木明显有效。
四、冷热、振动感觉改善情况
1、神经妥乐平组治疗前后比较(t=3.048,P=0.009),有统计学意义.
2、两组间疗效比较神经妥乐平组的疗效与安慰剂组的相比更好,其中4项指标有统计学意义:
a 左足部定量冷感觉阈神经妥乐干组下降3.94±5.01.安慰剂组上升O.29正负2.86,2组相比t=2.385.P=O.024。
b 右手部定量热感觉阔神经妥乐平组下降o.89i3.s5,安慰刑组上升J.7312.79,2组相比t:2 085.PcO.047。
c 左足部定量热感觉阈神经妥乐平组下降O.59±3 45,安慰剂组上升2.21±3.67,2组相比t=2.118.P=0.044。
d 右足部定量振动觉闽神经妥乐平组•下降5.04±11.35,安慰剂组上升7.40±16 60,2组相比t=2.371。P=O.025。
五、NCV改善情况
1、神经妥乐平(牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物)组治疗前后比较
手部NCV改善较多,其中2项指标有统计学意义:
a 左侧正中神经运动神经NCV治疗前加45.76±4.75m/s,治疗后为48.42±5.52m/s,上升2.66±4.63m/s,t=2.155,P=0.050。
b 右侧尺神经运动神经NCV治疗前为44.51±6.15m/s,治疗后为49,09±7.0lm/s,上升4,59±4.64,t:3 825,P=0.002。
2、神经妥乐平组与安慰剂组治疗前后比较两组间比较,治疗前后NCV互有改善与减低.没有统计学差异
六、安全性评价
本次临床研究中,治疗组仅出现1例轻度头昏,嗜睡。1例出现口干,1例原高血压波动(口服神经妥乐平片剂时).对照组也有1例头昏,1例腹部不适。未发现原血、尿常规、肝肾功能指标正常数值在临床研究结束时有异常改变。