多发性硬化(multiplesclerosis,MS)是主要以中枢神经系统(CNS)白质脱髓鞘病变为特点的自身免疫性疾病,免疫调节治疗是治疗多发性硬化的主要策略。在过去十余年里,主要临床研究均证实干扰素β(interferonbeta,IFN-β)治疗多发性硬化有效,且在一定剂量范围内疗效与用量/频次呈正相关。IFN-β已经成为治疗复发-缓解型多发性硬化(RRMS)的首选药物之一且于国内已应用。
1 IFN-β的剂型
目前应用于临床的IFN-β有IFN-β1a(利比)和IFN-β1b(Betaferon/Betaseron)两种类型,均系基因重组产品。IFN-β1a(利比)由哺乳动物细胞系产生,经糖基化与人类生理性IFN-β基本无差别;而IFN-β1b由大肠杆菌产生,结构与人生理性IFN-β稍有不同,首先氨基酸序列上80位的天(门)冬酰胺无糖基化,其次在17位上由丝氨酸取代了半胱氨酸,第三在N末端缺少甲硫氨酸,因此只有165个氨基酸。结构上的不同使两者在抗原性、临床作用效价等方面略有差异,相对来说IFN-β1a(利比)的生物活性更高,诱导产生的中和抗体更少。利比和Betaferon/Be-taseron都为皮下注射给药,研究结果显示不同药物药代动力学和药效动力学一致。
2 IFN-β(利比)治疗多发性硬化的作用机制
IFN-β治疗多发性硬化的机制主要与抑制IFN-γ表达从而下调自身免疫应答有关,主要包括:(1)抑制IFN-γ表达,下调MHC-Ⅱ类分子表达及抗原递呈,拮抗IFN-γ诱导的免疫激活作用;(2)使Th1、Th2细胞功能恢复平衡,减少促炎细胞因子而增强抑制性细胞因子,从而抑制炎症反应;(3)从以下几方面封闭免疫活性T细胞进入CNS并减少多发性硬化的炎症反应:1)抑制巨噬细胞活化和黏附因子的表达;2)抑制MHC-1和Ⅱ类分子在T细胞的表达;3)通过降低T细胞表面IL-2受体与IL-2的亲和力,使基质金属蛋白内切酶生成减少;4)增加抑制性T细胞的活性,减轻免疫应答。
3 IFN-β(利比)治疗多发性硬化的应用时机及时间
考虑到多发性硬化早期病理生理学改变对于患者整个病程有极为重要的影响,早期治疗多发性硬化就显得尤为重要。临床研究进一步显示,早期规范治疗对患者整体疗效有重大影响,所以多主张尽早治疗。目前研究结果表明,早期应用IFN-β(利比)治疗有助于控制疾病的进一步发展,而且主张应用高剂量IFN-β(利比)以达到降低多发性硬化活动性、改善患者长期预后的最佳疗效。对IFN-β(利比)治疗多发性硬化的应用时间尚无统一认识,但研究显示与安慰剂相比,应用IFN-β(利比)治疗多发性硬化到第5年时仍能降低复发率达30%,提示只要患者能耐受IFN-β(利比)则可应用更长时间。