1981年的发作分类和1989年的癫痫分类以现代神经影像学、遗传学技术和分子生物学为基础,为临床癫痫分类及诊疗奠定了基石,但其中也不乏过时的观点。为完善分类方案,ILAE分类和术语委员会(以下简称委员会)分别在2001年和2006年公布了两版“诊断建议方案”,但一些概念和理论仍存在局限性。为了将近年来基础研究和临床神经科学的新发展用于指导临床实践,委员会于2005年再次展开讨论,并在2010年公布的对发作和癫痫分类框架术语及概念修订的最新报告(以下简称新分类)中对现有的概念和名称做了很大的改动。其中一些改动依据充分,获得了广泛赞同,如取消对局灶性发作的细分,以及重新引入“脑电-临床综合征”(以下简称综合征)的概念。令一些改动则引起了较大争议,如更改病因学术语,不推荐使用“良性癫痫”这一概念,对发作类型的讨论,综合征的分类方式,以及一些新概念的引入。以下将就这些争论热点列出各方质疑及笔者的看法,并将这些改动与1989年分类作一对比。
一、 对病因学术语的改动
围绕新分类的最大争议之一是对病因学术语的改动。对这一改动的质疑主要集中在以下几方面:
⒈新分类中将过去的特发性癫痫重新定义为“遗传性”癫痫,但仅列举了儿童失神癫痫、常染色体显性遗传夜发性额叶癫痫(ADNFLE)和Dravet综合征为例,并将纳入标准定义为“由已知或推测的基因缺陷直接造成,且以癫痫发作为核心症状的疾患”。“推测”这种含糊的表达会带来许多问题:若定义得太严格,则纳入“遗传性”的癫痫会很少;若定义得太宽泛,则“遗传性”与“特发性”的含义就相同了。
⒉新分类为解释遗传性癫痫所举的例子不足以代表癫痫的复杂遗传背景。新的单基因遗传癫痫的发现极大地加深了我们对癫痫病因的理解,比如SCN1A基因的缺失或功能失活型突变导致Dravet综合征,甚至可以通过基因分析来协助诊断(如SCN1A基因与Dravet综合征,KCNQ2、KCNQ3基因与良性家族性新生儿癫痫,SCN2A基因与良性家族性新生儿 - 婴儿癫痫),但这种单基因遗传癫痫并不多见,大多数情况下,癫痫的遗传背景是复杂的。一方面,多种不同的突变会导致相同的表现,比如现已发现包括CACNA1H等钙离子通道基因在内的11个基因与失神癫痫有关联,CHRNA4、CHRNB2及CHRNA2基因的不同位点突变都可导致ADNFLE;另一方面,很多应为“遗传性”癫痫的病例中没有发现特异的基因缺陷,如Dravet综合征中有20﹪~50﹪的患者未发现SCN1A突变,ADNFLE中仅有部分患者发现基因突变。此外,一些家族性癫痫遗传方式不明确,如家族性颞叶癫痫。甚至对于归为“结构性/代谢性”的癫痫(如脑炎、外伤或卒中后癫痫),这些患者与暴露于相同病因而未发作的人相比,也不乏基因遗传的倾向。这些复杂的遗传机制说明,在研究癫痫的病因时需兼顾其“遗传性”和“遗传易患性”,以及环境因素的作用。新分类中的“遗传性癫痫”容易让人误解,似乎其他类型的癫痫就不是遗传性的。就目前的研究进展来看,尚不能对绝大多数癫痫或综合征提供明确的遗传学方面的证据,用基因突变来解释发病机制尚不成熟,因此而改变分类方法并不妥当。
⒊“特发性”一词在1989年分类中的定义是“除可能的遗传倾向外,没有其他的病因”,“特发性癫痫的定义与发病年龄、临床表现、脑电特征及推测存在的遗传学病因相关。在使用过程中,这一名称又发展出了药物疗效良好的含义。新分类弃用了这个名词,却没有指定一个新的词语来归纳良性Rolandic癫痫、儿童失神和青少年肌阵挛癫痫等相似的疾病。旧有的“特发性全面性癫痫”所包括的一类发病年龄、脑电图表现、预后相似的疾病,本应归为一类,在新分类中也被分散。
⒋基础研究虽然重要,但分类应首先服务于临床。设计分类时需要考虑两个重要的问题:对大多数患者进行分类所需的最少信息量是什么?对他们进行尽可能的精确分类所能达到的最大精确度是什么?作为临床工作中每天都要使用的指南,本应着重于回答第1个问题,但2010年新分类似乎更重视第2个问题。在每日门诊量庞大的医院,或在没有条件进行基因检查的地区,特发性/症状性分类能在短时间内对大批患者进行快速区分,对诊断、治疗和预后有明确的提示意义,新分类则显得不那么实用。
⒌“结构性/代谢性”这一名词旨在强调与癫痫相关又没有直接联系的一种独立的疾病。但在一些情况下,遗传缺陷导致结构或代谢异常,继而导致癫痫,如何给这样的疾病分类则存在问题。如新分类中提及,将ARX基因突变导致的West综合征(WS)归入结构性/代谢性癫痫,而将与STXBP1基因(其表达产物与膜泡释放有关)突变导致的大田原综合征(OS)归入遗传性癫痫。这样的划分并不合理,因两者都可表现为严重智力发育迟缓及脑结构异常,且OS可以转化为WS。最近的研究显示,STXBP1基因可直接导致WS,而ARX基因突变也可导致OS。显然像1989年分类那样将两者同归为症状性癫痫更加合适。另外一些导致癫痫的遗传病在新命名下也存在归类困难的问题,如结节性硬化、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征(MELAS)等,究竟将它们归为遗传性还是结构性/代谢性癫痫?新分类仍需进一步解决这些问题。
二、综合征的分类方式
新分类与1989年分类相比,并未增减或更改具体某个综合征,但在分类方法上有所改变。1989年分类中,全身性或局灶性的两分法既适用于描述发作类型,也用于综合征的分类。新分类中全身性或局灶性则不再适用于描述综合征,其考虑在于局部病灶可产生全身性的发作(如WS),而广泛存在的基因异常也可导致局灶性发作(如Dravet综合征)。但这一改动似乎既不必要,又欠妥当。首先,1989年分类中已列出了“有局灶性和全身性发作的癫痫”,两种发作能同时存在于一种综合征的事实已经广为人知。其次,虽然某些局灶性癫痫和全身性癫痫有相似的病理基础[如研究显示儿童失神癫痫双侧对称的放电起源于皮质丘脑环路中的某一点,即大脑皮质的躯体感觉区,与发作起源于躯体感觉或运动区的儿童良性癫痫伴中央-颞部局灶放电(BECTS)有相似之处,但是全身性癫痫与局灶性癫痫的诊断和治疗仍有着较大差别。如属于“全身性癫痫”的儿童失神、青少年失神和青少年肌阵挛癫痫等不会出现自动症,脑电图可为正常或双侧对称的棘慢波,卡马西平效果不佳或加重病情,与属于“局灶性癫痫”的BECTS、伴枕区放电的儿童癫痫不同,宜分开归类。再次,“青少年-成人”组中有一类“仅有全身强直阵挛发作的癫痫”,可能患者数量很多而且组成庞杂,包括了仅有全身强直阵挛发作的局灶起源的癫痫(或有其他发作形式而未被发现),如颞叶癫痫、额叶癫痫等,或者同时伴有未被发现的失神和肌阵挛发作。把这些疾病归为一类显然不妥。
虽然起病年龄是诊断癫痫综合征的一个要点,但新分类中,综合征按年龄分类的办法也存在一些问题。首先,这种分类把区别很大的疾病并列在一起(如良性家族性新生儿癫痫和Dravet综合征同属于婴儿癫痫),而相似或密切相关的疾病却被人为地分开了(如儿童失神和青少年失神分属于儿童和青少年-成人癫痫)。其次,新分类将进行性肌阵挛癫痫(PME)列在青少年-成人组里,忽略了各年龄段都可能发生PME的事实(Lafora病8~18岁起病,神经元蜡样质脂褐质沉积症CLN1型生后8~18个月即可发作)。
三、良性癫痫
1989年分类中并未详细解释良性癫痫这一概念。在临床工作中,良性癫痫被定义为:药物容易控制,发作具有自限性,无后遗症,并不总是需要治疗。它包括以下7种癫痫综合征:⑴良性家族性新生儿癫痫;⑵良性婴儿肌阵挛癫痫;⑶良性家族性婴儿癫痫;⑷良性婴儿癫痫;⑸早发儿童良性枕叶癫痫;⑹伴中央中颞放电的良性儿童癫痫;⑺良性新生儿癫痫。新分类取消了“良性癫痫”这一名称,原因在于“良性癫痫”可能导致认知、行为、心理障碍甚至自杀行为,取消这一名称可提高医护、患者及家人的警惕性。
“良性癫痫”的定义确实存在问题。虽然此类患者大多远期预后良好,随年龄增长发作减轻或消失,但也有一部分患者(如BECTS和CAE)可能发生耐药。此外,一些“良性癫痫”也可以有神经心理的后遗症,如耻辱、不合群、活动受限、过度保护或孤独感等,可能是疾病本身导致的,也可能是抗癫痫治疗或社会心理因素导致的。
但是,上述问题属于少数情况,为此放弃这个概念似乎有些以偏概全。“良性癫痫”易于理解、长期使用,有其不可替代性。一方面,临床工作中常见的情况是患儿家属过于焦虑、恐惧,给患儿带来心理负担甚至性格改变,而“良性”一词在疾病的早期对预后做出了可靠的判断,可以缓解家属及患儿的焦虑情绪。另一方面,“良性”一词还能向公众传递一种概念,即癫痫不一定是严重的、致残的,以避免对这一类癫痫的过度治疗以及对患者生活及工作不必要的限制。因此,与其舍弃这个概念,不如进一步完善其定义,如定义为“与年龄相关的,有自发缓解性,且大多数情况下无后遗症。
四、新概念“constellations”
“constellations”是新分类提出的新概念之一,中文译为“相对明确的癫痫群体”。它们是“本身不能被认为是确切电临床综合征的实体”,但在临床上它们代表的是基于特殊损伤或其他原因所致的有特色的癫痫群体。这些癫痫类型在临床上有诊断意义,并且可能对临床治疗特别是手术治疗有重要意义,其中主要包括内侧颞叶癫痫(伴有海马硬化)、伴痴笑发作的下丘脑错构瘤、伴有偏侧惊厥-偏瘫的癫痫及Rasmussen综合征。但有评论认为,这个从未用于医学领域的词语定义并不清楚,与癫痫综合征的区别也不明确,例如伴有偏侧惊厥-偏瘫的癫痫临床表现虽有特点,却并无一致的病因或MRI表现。这些癫痫的共同特点在于药物疗效一般不佳,需要手术治疗,但这一特点不足以使之区分于其他需要手术治疗的癫痫,如局灶皮质发育不良或其他肿瘤所致的癫痫。因此,若希望constellations这一概念能够被广泛接受,还应进一步阐明其定义,并列出这一概念下的所有疾病。
新分类带来的争议在现有的不全面的知识体系下很难达成一致结论,继续探索癫痫的未知领域,才能更进一步完善癫痫的定义和分类。2010年新分类无疑给我们带来了包括遗传学、分子生物学、临床诊疗甚至社会心理学领域的许多启发和思考。