在我国,儿童
癫痫(不含热性惊厥)每年的发病率为151/10万,患病率为3.45%0。婴幼儿期是癫痫发病的第一个高峰期,目前约70%~80%患者未接受正规诊断与治疗,活动性癫痫治疗缺口高达60%。传统的抗癫痫药物苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥、地西泮等对部分患者疗效欠佳,随着对癫痫发作的神经生物化学机制认识的加深,近年来出现了一些新型抗癫痫药物,
利必通(LTG)即是其中的一种。LTG是一种电压门控式钠离子通道的应用依从性阻滞剂,作为一种广谱抗癫痫药不管是单药治疗还是联合其他抗癫痫药,均取得了良好的疗效,但由于上市时间较短,其药代动力学和儿科临床应用还在不断完善,现将这些方面的进展综述如下。
利必通是一种苯基三嗪类化合物。利必通主要作用于电压依赖性钠通道,对反复放电有抑制作用,也可能作用于谷氨酸相关神经递质。利必通可抑制谷氨酸和天冬氨酸的抗癫痫药,能稳定突触前膜,抑制谷氨酸和天冬氨酸的释放。利必通主要用于治疗顽固性癫痫。利必通单独使用或作为添加治疗,口服吸收迅速,1.5~4h达到高峰。55%与蛋白结合,几乎全部在肝脏代谢成葡萄糖醛酸苷,8%以原形从尿中排泄。
利必通的传统药动学研究
药代动力学研究目的是要揭示药物在体内动态变化的规律性,即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的经时过程。掌握这些规律,有助于了解药物作用的特点,进而指导临床制定合理的给药方案,提高用药的安全性和合理性。
利必通在肠道内吸收迅速、完全,没有明显的首过效应,生物利用度达98%。口服给药后2h左右达到峰浓度,某些患者在4~6h会出现双峰现象,这可能源于肝肠循环口。稳态血药浓度在不同个体之间差异较大,但在同一个体,浓度的差异很小。饭后服用达峰时间稍延迟,但吸收程度不受影响。
利必通的血浆蛋白(以
白蛋白为主)结合率为55%,因此从血浆蛋白置换出来引起毒性的可能性极低。LTG能广泛分布于细胞内、外液,亦能透过血脑屏障和胎盘屏障,并能进入乳汁。
利必通进人体内不经I相酶细胞色素酶代谢,Ⅱ相酶尿苷二磷酸葡醛酸转移酶(UGTs)被证实是LTG的代谢酶,主要参与的亚型是UGT1A4以及UGT2B7。利必通存在自身诱导现象,但此作用有限,无明显的临床意义。由于利必通在癫痫患儿中多数主张联合其它抗癫痫药物(AEDs),所以其它AEDs对UGT的影响将会显著影响到LTG的体内过程。例如,丙戊酸能显著抑制UGT的活性,卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、扑米酮则诱导UGT的活性,而
奥卡西平、
奥氮平等对UGT没有影响。