癫痫是常见的小儿神经系统疾病。国内儿童患病率3.45%。,严重地危害着儿童身心健康。目前用于临床的抗癫痫药物(AED)有50余种,最常用的不过十几种。这些AED可使80%的癫痫患儿获得满意的控制,但仍有15%~20%的患儿用现有的AED不能有效控制发作,寻找更新更有效的AED是临床医生一直追求的目标。妥泰(Topiramate,TPM)为新一代抗癫痫药,其基本结构为吡喃果糖氨基磺酸酯。TPM有多种抗癫痫机制,可阻滞电压依赖性钠通道,在7一氨基丁酸A(GABAA)受体处增强GA-BA活性,阻滞谷氨酸AMPA受体活性,此外还有轻度碳酸酐酶抑制剂的作用。TPM在我国应用已近6年,多家报道TPM对各种类型癫痫发作均有较好效果,副作用较少,且不严重。为了获得TPM治疗小儿癫痫的第一手资料,验证其疗效,观察其远期疗效及安全性,笔者将2001年以来确认服用妥泰的癫痫患儿157例进行临床分析,报道如下。
1资料与方法
1.1临床资料
157例癫痫患儿均为我院儿科神经学组登记并长期随访的住院或门诊患者,并于2003年8月和2004年8月两次电话确认,证实确实接受妥泰治疗的病例。其中男性96例,女性61例。年龄4个月~2岁22例,~6岁54例,~14岁79例。病程1个月至6年不等。诊断符合1981年国际抗癫痫联盟制定的分类标准。157例患儿中,部分性发作112例,其中单纯部分性发作27例,复杂部分性发作10例,部分性发作继发全身性发作75例;全身性发作34例,其中失神发作6例,失张力发作1例;另外West综合征7例;Lennox.Gastaut综合征4例。疗程:连续服用TPM1年以上134例,其中坚持用药满13个月者15例,~18个月36例,~24个月23例,~30个月29例,>30个月31例。服用TPM不满12个月停用TPM23例,其中因发作完全控制而自行停药6例,家长认为疗效不好11例,因副作用4例,因经济上承受不了2例。
本组患儿治疗前3个月内癫痫发作频率平均每月1次以上。
1.2用药前检查
用药前常规进行病史询问,确认发作类型,测量体重,进行心肺及神经系统检查,并进行血、尿常规及肝、肾功能检查。正在服用其他抗癫痫药物者进行血药浓度测定。全部患者均进行脑电图或动态脑电图检查,并进行头部CT或MRI检查。全部患者血、尿常规及肝、肾功能正常。脑电图改变均符合癫痫诊断标准。头CT或MRI均未见进行性病变。正在服用丙戊酸钠42例患者,其血药浓度均在50~100ng/L。
1.3治疗方法
妥泰单药治疗120例;妥泰加药治疗42例,其中改为妥泰单药治疗34例,持续加药治疗8例。给药方法:开始剂量:每天0.5~1mg/kg,每晚1次口服,此后每周增加0.5~1mg/kg,分早晚2次13服,根据病情于4周或8周内加至目标剂量4mg/kg左右后观察2个月,如仍有发作,酌情继续缓慢加量,直至发作控制,因副作用或疗效不再增加而停止加量。最大剂量每日10mg/kg,年长儿不超过200mg/d。加量期≤4周79例,≤8周78例。对于加药治疗后改为妥泰单药治疗者,妥泰达到目标剂量后,将原来的抗癫痫药缓慢减量,2周减1次,每次减每日量的1,4。8周内减完。如减量过程中发作频繁,不适合妥泰单药治疗,则恢复原量,长期加药治疗。
1.4疗效判定
治疗后发作频率较基础期下降≥50%者为治疗有效,包括≥75%和100%两种情况;发作频率减少<50%为无效。
2结果
2,1疗效
达到目标剂量,进入稳定期后146例患者发作频率均较治疗前减少≥50%以上,有效率93%;发作完全控制128例,占总例数的81.5%,其中开始服用TPM后一直无发作64例,占总例数的40.8%,发作减少<50%11例,占7%。
截止2004年8月31日,服用TPM1年以上134例中,无发作达8个月14例,~12个月34例,18个月22例,~24个月29例,>24个月27例,无发作总计126例,占94%,另外有8例发作减少75%,一直加药治疗。无发作病例中已有20例开始减量,7例停药,均无复发。服药不满1年,因无发作而自行停药6例也无复发。
2.2不同发作类型的疗效
TPM对各种类型的癫痫发作均有较好的疗效。157例患者中部分性发作112例,在加量期满进入稳定期后,发作减少≥50%106例,占94.6%,发作减少<50%者6例,占5、4%,无发作98例占87.5%;全身性发作34例,发作减少≥50%29例,占85.3%,其中失神发作6例,有3例无发作,3例发作减少75%以上;失张力发作1例,发作减少75%以上;全身性发作中发作减少<50%5例,占14.7%,无发作25例,占73.5%;West综合征7例,其中5例无发作,2例发作减少75%以上;Lennox.Gastaut综合征4例,发作均减少75%以上。
2.3不良反应
本组患儿出现不良反应39例,占总病例数24.8%,其中食欲减退10例,记忆力下降4例,思维缓慢5例,学习困难2例,少汗无汗3例,低热3例,肢体麻木2例,烦躁易怒4例,困倦2例,皮疹2例,尿频2例。加量期≤4周者79例,不良反应发生26例(32.9%),≤8周者78例,不良反应发生15例(19.2%)。
2.42岁以下婴幼儿应用妥泰的疗效及不良反应本组157例中,4个月~2岁达22例占14.0%。因缺少婴幼儿应用妥泰的资料,故慎重地将初始剂量限制在每天0.5mg/kg,加量期4周以上,100%在达到目标剂量后发作减少75%以上。完全控制18例,占81.8%。主要不良反应为厌食、少汗、烦躁或萎靡。进入稳定期后逐渐消失,对体重及身长增长无明显影响。
3讨论
3.1妥泰的疗效
妥泰作为一种新型的抗癫痫药在我国应用已近6年,最初主要用于治疗难治性癫痫和部分性发作的加药治疗,现在已广泛应用其治疗各种类型癫痫。本组病例多为长期应用妥泰的多种类型发作的癫痫患儿,从远期效果来看,妥泰对小儿时期多种类型癫痫发作都有良好效果。本组结果显示总有效率93%,发作完全控制达81.5%。开始服用妥泰后一直无发作64例,占40.8%,说明妥泰疗效的个体差异很大,近半数的患儿在加量期就出现了良好的效果。从发作类型来看,本组结果显示,妥泰对部分性发作效果最好,有效率94.6%,发作完全控制占87.5%。其次为全身性发作,有效率85.3%,无发作73.5%,其中失神发作6例,无发作3例,有3例发作减少75%以上。另外,妥泰对West综合征也有良好效果,本组无发作达71%。本组Lennox.Gastaut综合征4例,均为妥泰长期加药治疗,发作均减少75%以上。本组结果显示,妥泰疗效比较稳定,在长期维持治疗中,未见复发者。
3.2妥泰的疗程及减量停药
一般主张妥泰应和其他抗癫痫药物一样,发作停止后继续服药3~4年,方可考虑停药,疗程长可减少复发的可能性。本组157例中56例无发作已达2年以上,其中28例脑电图恢复正常,有20例正在减量服用,8例已停药近6个月,无复发者。服药不满1年停药6例已1年余,也未见复发者。本组结果表明,服用妥泰远期效果良好,减量过程顺应性良好。
3.3妥泰加药治疗后改妥泰单药治疗本组病例中妥泰加药治疗42例,均为在服用丙戊酸钠的基础上加用妥泰。加药治疗的原因是丙戊酸钠单药治疗效果不好(33例),家长担心丙戊酸钠肝损害的不良反应而要求改换妥泰治疗(9例)。方法是在维持原来抗癫痫药物的基础上加用妥泰至目标剂量后,将原来药物每2周减去每日1/4量,2个月左右减完。42例中29例顺利改为妥泰单药治疗,8例因原抗癫痫药减量后发作频繁,因而持续长期加药治疗。本组结果显示,妥泰加药治疗效果良好,由加药转为单药治疗顺应性良好。
3.4妥泰的不良反应
本组出现不良反应39例,最多的是食欲减退,占不良反应总数的25.6%,但无因此而导致体重不增或减轻的病例,多在稳定期逐渐好转。另外,以中枢神经系统症状为主的如:记忆力下降、思维缓慢、学习困难、烦躁易怒、困倦共19例,占48.7%,持续时间较长,甚至在整个疗程中不减轻。但程度较轻,无因此而停药者。其他如少汗、无汗、气温高时出现低热、肢体麻木、皮疹、尿频等例数较少,均发生在加量期,进入稳定期后逐渐好转。本组结果显示,不良反应的出现与加量速度有关,加量期≤4周79例中不良反应26例占32.9%,加量期≤8周78例,不良反应发生15例占19.2%,差异有显著性(P<0.05),提示妥泰加量速度应尽量缓慢,起始量尽可能低,方能减少不良反应,提高用药的依从性。
3.52岁以下婴幼儿应用妥泰的疗效及安全性本组157例中,2岁以下婴幼儿占22例,100%在达到目标剂量后发作减少75%以上。说明妥泰对于≤2岁婴幼儿疗效明显。我们观察到的不良反应仅为厌食、少汗、烦躁或萎靡,且对体重及身长增长无明显影响。故笔者认为妥泰对于≤2岁婴幼儿安全性良好。
总之,妥泰对各种类型癫痫均有良好效果。远期疗效良好,稳定。可单药或加药治疗,加药治疗后改单药治疗顺应性良好,无严重不良反应。本组≤2岁婴幼儿病例疗效明显,对生长发育无影响,安全性良好。妥泰是目前比较理想的抗癫痫药物。