抗癫痫新药左乙拉西坦的临床应用和安全性

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丁庆明  任连

　　摘要 左乙拉西坦 ( levetiracetam) 为吡拉西坦的类似物, 是一种新型抗癫痫药, 用于部分性发作、肌阵挛发作及原发性全身性强直 - 阵挛发作的辅助治疗 ( 加用于其他抗癫痫药) 。左乙拉西坦口服吸收迅速而完全, 血浆药物浓度达峰时间为1.3 h。其生物利用度不受食物影响, 与血浆蛋白结合率 <10%, 消除半衰期约为 6～8 h。成人治疗第 1 天的初始剂量为 1g/d, 分 2 次服用; 之后, 每 2～4 周增加 1 g/d, 直至有效控制癫痫发作, 最大剂量为 3 g/d。左乙拉西坦的常见不良反应为嗜睡、无力、头晕。肾功能损害患者及严重肝损害患者使用左乙拉西坦应谨慎并减低剂量。停用左乙拉西坦时应逐渐减量 (每 2～4 周减少 1 g/d), 突然停用易增加癫痫发作频次。

　　关键词 左乙拉西坦; 临床应用; 安全性

　　癫痫(epilepsy)是一组由神经元突然异常放电所引起的短暂性大脑功能失常的慢性综合征，为常见疾病(发病率为 30～50/10 万，患病率为 5～8/1 000，累计发病率为 3%)[1,2] 。据估计世界范围内约有 5 000 万人受到癫痫的困扰[3,4] ，除一部分患者能针对病因进行治疗外，大多数均需要长期使用抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)治疗，目的是尽可能控制发作，降低药物的不良反应，提高患者的生活质量。AEDs 经历了100 余年的发展，从最初溴化钾的应用[5] ，到 1912 年苯巴比妥的出现，再到 20 世纪 90 年代，苯妥英、扑米酮、乙琥胺、丙戊酸以及卡马西平等传统 AEDs 陆续问世，癫痫的治疗有了很大进展[6] 。但传统 AEDs合理的单药或者联合治疗后，仍有 20%～30%的患者呈现药物抵抗，即难治性癫痫[7,8] 。20 世纪 90年代后，主要针对难治性癫痫，先后研发上市了新一代的 AEDs，包括：非尔氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、噻加宾、托吡酯、氨基己酸、唑尼沙胺等。新一代 AEDs 具有更好的抗癫痫疗效并且不良反应的发生率较低、耐受性好、药物相互作用少、药物代谢动力学特性较好的优点[8] 。

　　左乙拉西坦 (levetiracetam，LEV， 商品名Keppra)属吡咯烷酮衍生物(分子结构式见图 1)，为吡拉西坦(piracetam)类似物，是一种新型抗癫痫药物，1999 年获准在欧洲和美国上市，2007 年 3药物不良反应杂志 2007 年 8 月第 9 卷第 4 期 ADRJ, August 2007, Vol. 9, No. 4 -295-图 1 LEV 分子结构式月 10 日在中国上市(商品名开浦兰)。LEV 具有广谱、起效迅速的抗癫痫活性，药物代谢动力学特性较理想、耐受性和安全性好，特别适用于成人和儿童的难治性部分性发作的辅助治疗(加用于其他抗癫痫药)，而受到医生和患者的青睐。

　　1 抗癫痫机制

　　LEV 具有全新的抗癫痫机制，已经证明其作用靶点是中枢神经的突触囊泡蛋白2(synaptic vesicleprotein 2, SV2)A[9]。SV2 是仅存在于脊椎动物神经和内分泌细胞分泌性囊泡中的膜糖蛋白，该蛋白参与脊椎动物独特的细胞信息传递系统。

　　2006 年的一项研究发现[10]，SV2 有可能是通过提高分泌性囊泡的数量来促使神经递质的正常释放。

　　在哺乳动物，SV2 有A、B、C 3 个基因亚型，SV2A 在癫痫的发作中发挥决定性的作用，敲除SV2A 基因的小鼠出生时表现正常，但1～2 周后会出现严重癫痫，并在出生3 周内死亡。这类小鼠的脑膜和中枢突触囊泡的提取物均不能结合用氚标志的LEV，说明SV2A 是LEV 结合的位点；相反，其他AEDs 均不能结合SV2A[9]，但LEV 的详细作用机制有待进一步阐明。

　　2 药物代谢动力学

　　2.1 LEV 具有较理想的药代动力学特性[11]

　　⑴ 口服生物利用度高(接近100%)，不受食物的影响；⑵ 与血浆蛋白结合率<10%；⑶ 部分以原形从肾脏排泄，部分以非活性水解产物消除，不受药物氧化酶或结合酶的影响；⑷线性消除速率；⑸ 不受药物相互作用的影响。尽管左乙拉西坦血浆半衰期为6～8 h，但由于其与SV2A 结合时间长，2 次/d 给药即可达到预期的疗效。

　　成人治疗第1 天的初始剂量为1 g/d，分2 次服用；之后每2～4 周增加1 g/d，直至有效控制癫痫发作，最大剂量为3 g/d。

　　LEV 口服吸收迅速而完全，在剂量为250～5 000 mg 时，绝对生物利用度均>95%，血浆药物浓度达峰时间(tmax) 为1.3 h。大鼠实验表明，LEV 可快速透过血- 脑脊液屏障，血药浓度和脑脊液浓度均与给药量成线性相关[12]。2 次/d 给药时，24～48 h 可达稳态血药浓度。静脉单次[13]和多次给药[14]的实验表明，静脉剂型LEV 的体内药物代谢动力学参数与口服剂型相似，2 次/d 静脉给药，稳态血药浓度达峰时间为48 h，分布容积约为0.5～0.7 L/kg。

　　LEV 在体内主要经乙酰胺水解酶系水解代谢(占给药剂量的24%)，其水解代谢不依赖肝脏细胞色素P450 酶系。LEV 对肝药酶无抑制或诱导作用，66%以原型从肾脏排泄，水解代谢的主要产物(L057)无药理活性，也从肾脏排泄。

　　消除半衰期(t1/2β) [11]：健康成人、癫痫患者、癫痫患儿(6～12 岁)、癫痫婴儿(<4 岁)、老年志愿者分别为6～8 h、6～8 h、5～7 h、5.3 h 和10～11 h。

　　Zhao 等[15]研究了26 名中国男性健康志愿者单次口服500 mg 和1 500 mg LEV 后的药代动力学数据：平均tmax 为0.5 h，t1/2 为7.3 h，cmax 分别为(13.6±3.2) mg/L 和(47.1±12.1) mg/L，与西方人群的药动学参数接近。

　　2.2 特殊人群的药代动力学2.2.1 肾功能损害者消除半衰期延长，需根据患者的肌酐清除率(CCr)进行剂量调整(见表1)。

　　2.2.2 肝功能损害者Brockmoller 等[16]研究了健康人和乙醇性肝硬化患者对LEV 代谢的差异，被研究肝病患者的Child-Pugh 分级分别为A、B、C 级(即轻、中、重度肝脏疾病)。研究表明，LEV在A 级和B 级肝病患者的药代动力学参数与健康人无差异； 但C 级患者对LEV 的清除率下降57%，药时曲线下面积(AUC)增加2.41 倍，t1/2 延长2.27 倍。推测这种变化的主要原因是严重肝病患者多合并肾功能不全。因此，对于严重肝病患者，初始剂量宜为推荐剂量的一半。

　　2.2.3 老年人对LEV 的清除速率呈现随年龄增加的进行性降低，原因是肾功能随年龄增加而进行性减退[11]。

　　2.2.4 儿童消除速率快，2 项儿童的LEV 药代动力学研究[17,18]中，儿童的单次用药剂量均为20mg/kg，一项研究对象是6～12 岁儿童(n=24)，另一项为年龄更小的婴儿( 年龄为2.3 ～46.2 月，n=13)。2 组儿童的药动学参数分别为：cmax (25.8±8.6) μg/ml 和(31.3±6.7) μg/ml，tmax (2.3±1.2) h 和(1.4±0.9) h，t1/2(6.0±1.1) h 和(5.3±1.3) h，清除速率(1.43±0.36) ml/(min·kg)和(1.46±0.42) ml/(min·kg)，AUC (0～24 h) (226±64)μg/(h·ml)和(233±64)μg/(h·ml)。与成人相比，儿童，特别是年龄更小的婴儿，消除速率快、体内半衰期缩短，儿童按单位体重的给药剂量应比成人略高。

　　2.2.5 孕妇和哺乳妇女Johannessen 等[19]对服用LEV 的孕、产妇和授乳婴儿的研究表明，LEV 在脐带血和产妇乳汁中的浓度分别为产妇血清浓度的1.14 倍和1 倍，表明LEV 可进入胎盘和乳汁；但即使婴儿连续食用母乳，体内LEV 浓度也较低，未见不良反应发生。最新的类似研究[20]也证明了以上结论，研究者推算，母亲服用LEV1 000～3 000 mg/d 后哺乳，婴儿平均每日从母乳中摄取LEV 的量仅为2.4 mg/kg。

　　3 临床应用研究进展

　　LEV 具有较广的抗癫痫谱，其适应证和适应人群也逐渐扩大[21]。2007 年1 月，欧洲药品评价机构(EMEA)提出LEV 的适应证为：⑴ >16 岁新诊断部分性癫痫(有或者无继发全面性发作)的单药治疗；⑵ >4 岁儿童及成人部分性发作(有或者无继发全面性发作) 的辅助治疗；⑶ >12 岁成人和青少年肌阵挛患者的辅助治疗；⑷ >12 岁特发性全面性癫痫的原发性全身强直- 阵挛发作的辅助治疗。美国尚未批准上述第2、4 项的治疗。我国SFDA 批准的适应证为：用于成人及>4 岁儿童癫痫患者部分性发作的辅助治疗。

　　3.1 难治性部分性发作3.1.1 成人难治性部分性发作LEV 是癫痫部分性发作的首选加用药物，2000 年前后，全球范围内开展了针对难治性部分性发作的3 个大规模多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，共入组904 例患者[22]。

　　Cereghino 等[23]在美国41 个研究地点进行的多中心研究中，294 名患者随机分成3 组，分别接受LEV 1 000 mg/d、3 000 mg/d 或安慰剂共18周治疗。结果显示，治疗组的有效应答率(患者部分性发作频率降低≥50%的比例)明显高于安慰剂组(P<0.01)，1 000 mg 组和3 000 mg 组比安慰剂组发作频率分别降低26.1%和30.1%，并呈现剂量相关性。

　　Shorvon 等[24]在欧洲进行的324 例的试验研究中，入组患者年龄为16～65 岁，分别接受LEV1 000 mg/d (n=106)、2 000 mg/d (n=106)和安慰剂(n=111)的治疗；2 试验组每周发作频率较安慰剂组分别降低17.1% (P=0.006)和21.4%(P= 0.003)，与基线相比，3 组的发作频率降低的中位数为：

　　安慰剂组6.1%，1 000 mg/d 组17.7%，2 000 mg/d组26.5%，也呈剂量相关性。

　　Ben-Menachem 等[25]在欧洲47 个研究中心开展的试验中，最初12 周的辅助治疗阶段，286 名患者随机接受LEV 3 000 mg/d (n=181)和安慰剂(n=105)的治疗，治疗组有效应答的比例明显高于安慰剂组(42.1% 与16.7%，P<0.001)；2 组中有效应答的患者(LEV 组69 人，安慰剂组17 人)经过12 周的药物清洗期后，再继续接受原方案为期12周的单药治疗，与基线和安慰剂组相比，LEV 组患者发作频率分别降低73.8%和59.2%。

　　3.1.2 儿童难治性部分性发作对4～16 岁难治性癫痫部分性发作儿童进行多中心、随机、双盲和安慰剂对照临床研究中[26]，共有198 名患儿随机分配入组(LEV 组n=101，安慰剂组n=97)。LEV起始剂量为20 mg/(kg·d)，分2 次给药，在2 周时间内可增至目标剂量60 mg/(kg·d)。研究结果表明，在14 周随机治疗阶段，LEV 组每周发作频率较安慰剂组降低26.8% （P<0.000 2），而且有效应答率明显高于安慰剂组。

　　3.1.3 中国开展的临床试验我国近期进行了成人和>16 岁青少年难治性部分性发作LEV 的疗效与安全性多中心、随机、双盲平行、安慰剂对照临床研究[27]，LEV 组初始日剂量为1 000 mg，逐渐增加剂量，4 周后达到3 000 mg/d。共入选了202 例患者(治疗组n=102，安慰剂组n=100)，最终有189 例完成试验。结果表明，LEV 组每周癫痫发作频率较安慰剂组降低26.8%(P<0.001)；LEV 组和安慰剂组每周发作频率与基线时比较，组间差异为42.2%；LEV 组中有11 例(10.8%)治疗后完全无发作，明显高于安慰剂组(2 例，2.0%)，P<0.001。

　　3.1.4 LEV 的Ⅳ期临床试验在LEV 上市后，一项名为Safety of Keppra as Adjunctive Therapy inEpilepsy (SKATE)的试验在欧洲、北美、中美洲国家和澳大利亚进行[28]，考察LEV 用于成人(≥16岁)难治性部分性发作癫痫的辅助治疗的安全性和疗效。SKATE 试验于2005 年12 月结束，约300家医疗机构中曾使用LEV 的患者1 600 例，剔除不符合研究要求的患者(如孕妇)后，入组1 441例，全部入组患者分为所有癫痫类型组和仅部分性发作癫痫类型组。研究结果显示：在加用LEV后， 2 组每周癫痫发作频率分别降低47.8%和49.3% ， 癫痫完全控制的比例分别为16.8%(121/721)和17.2%(124/720)。60%患者的癫痫发作得到了中度至显着性的缓解，患者LEV 平均使用时间为(105.5±33.5)d，平均日剂量为(1 677±291)mg，仅有10%的患者认为病情发生恶化。

　　总之，左乙拉西坦对难治性部分性发作癫痫具有显着的疗效[29]，将左乙拉西坦列为癫痫的标准治疗药物可以对患者的生活质量产生积极的影响[30]。

　　3.2 全面性发作LEV 对各年龄段、各种类型癫痫的全面发作均有效，包括特发性全面性癫痫(idiopathic generalizedepilepsy，IGE)[31]，青少年肌阵挛性癫痫(juvenilemyoclonic epilepsy，JME)[32]，以及肌阵挛发作[33]。

　　Cohen[31]报告3 例患有顽固性原发全身性发作的患者，使用LEV 1 250～3 000 mg/d 剂量治疗，已获得癫痫完全控制>6 个月的效果。

　　Specchio 等[32]应用LEV 治疗JME，10 名新诊断JME 的患者接受LEV 单独治疗，38 例对其他AEDs 抵抗的患者开始加用LEV 治疗。在18 个月的试验中，33.3%的患者(16/48)在使用LEV 的初期癫痫即得到了完全控制，而且此后未再发作。

　　一项LEV 对原发性全身性癫痫发作疗效的多中心研究中[33]，55 例患有顽固性原发性全身性发作(肌阵挛性发作、全身性强直- 阵挛发作或失神发作)，且对其他AEDs 治疗无效的患者接受单一的LEV 治疗。结果有效应答率为76.4%(42/55)，40%的癫痫患者得到完全控制，仅有15%的患者因为不良反应停药，初步证明LEV 对原发性全身性癫痫发作有效。

　　4 安全性评价

　　4.1  LEV 的常见不良反应

　　LEV 的常见不良反应少， 多为轻、中度。

　　Harden[34]对4 个随机、双盲、安慰剂对照试验的安全性资料进行了评估，治疗组患者769 例和安慰剂组患者439 例纳入统计。治疗组和安慰剂组的不良反应分别为：嗜睡(14.8%、8.4%)，无力(14.7% 、9.1% )， 头痛(13.7% 、13.4% )， 感染(13.4%、7.5%)，多数为中枢神经系统的不良反应，主要发生在治疗初期的4 周内，而且随治疗时间的延长，不良反应发生率和严重程度会随之降低。LEV 的不良反应发生率无明显剂量相关性。

　　Betts 等[35]的研究中， 119 名患者随机接受LEV 2 000 mg/d (n=42)、4 000 mg/d (n=38)和安慰剂(n=39)治疗，3 组的不良反应发生率相近(分别为83.3%、84.2%和84.6%)，最常见的不良反应为嗜睡和无力，且4 000 mg 组嗜睡的发生率较高(44.7%，17/38)，2 000 mg 组和安慰剂组的发生率分别为26.2%(11/42)和25.6%(10/39)；2 000 mg 组发生无力的比例高(31.0%，13/42)。

　　French 等[36]对成年患者应用LEV 的安全性进行了评价，研究表明，在使用LEV 的3 347 例患者中，试验组和安慰剂组的实验室化验结果(如血常规、肝肾功能检查等)的差异不明显。最常见的不良反应有嗜睡、无力和头晕，常发生在治疗的初始阶段，2 组严重不良反应发生率分别为2.4%和2.0%。

　　SKATE[28]试验中证明，在大样本人群中LEV具有良好的安全性和耐受性。在使用LEV 期间，64.3% (470/731)的患者至少出现过一次不良反应，发生率>5%的不良反应依次为：无力(19.2%)、嗜睡(16.7%)、头痛(11.2%)、头晕(9.7%)。8.9%患者的不良反应程度逐渐加重。

　　一项在欧洲10 个国家开展的LEV 长期用药的试验中[37]，入组505 例患者的平均用药时间长达1 045 d，平均日剂量3 000 mg，49.5%的患者用药时间>3 年，最常见的(发生率>10%)不良反应包括：抽搐(30.5%)、意外伤害(28.1%)、感染(21%)、头痛(20%)、疼痛(13.9%)、无力(12.9%)、流感综合征(11.3%)、咽炎(11.3%)、支气管炎(10.7%)、头晕(10.7%)。研究者推测感染和意外伤害的发生率高，可能是由于患者病情改善后社交活动增加所致。

　　在一个非对照研究中[38]，加用LEV 后，一些成年患者和患儿，特别是智力迟钝或用药剂量较大的难治性部分性发作患者，癫痫发作频率出现反常的增加，使用较低的初始剂量并缓慢增加剂量可能有助于减少发作频率的异常增加。

　　我国开展的临床试验中[27]，LEV 组的主要不良反应为嗜睡、头晕、无力及血小板减少，但与安慰剂组无明显差异。

　　值得关注的是LEV 可引起的精神和行为不良反应(psychiatric/behavioral side effects，PSEs)，如抑郁(3.4%)、神经质(3.4%)、敌意(2.2%)、情绪不稳定(1.1%)、人格障碍(1.0%)、焦虑(0.5%)和激动(0.4%)。这些不良反应虽并非十分常见，但试验中共有112 次报告，某些患者出现PSEs 不止一次。Weintraub 等[39]研究发现，应用新一代AEDs，PSEs 的平均发生率为8.4% (n= 1 394)，而应用LEV 后PSEs 的发生率较高(15.7%，n=521)，并因此导致8.8%的患者停用LEV。有精神疾病既往史的患者使用LEV 后PSEs 的发生率为21.3%，无此既往史患者的发生率为13.1%。

　　4.2 儿童(4～16 岁)用药安全性研究[26]表明，试验组和安慰剂组不良反应的发生率相似， 分别为55.4% (56/101) 和40.2%(39/97)，试验组未发生严重不良反应(安慰剂组1.0%)。最常见的不良反应有：嗜睡、敌意、神经质、情绪不稳、易激动、食欲减退、无力和头痛。

　　除行为和精神方面不良反应发生率比成人高(儿童38.6%，成人18.6%)，总的安全性和成人相仿。

　　4.3 静脉剂型的安全性LEV 静脉给药后主要出现头晕、嗜睡、疲劳、头痛等中枢神经系统症状。其安全性和体内药动学参数与口服制剂相似，给药剂量和滴注速度与不良反应的发生率无相关性[13,14]。

　　4.4 致畸性美国FDA 的药物妊娠期分级登记(pregnancyregistries) 中，LEV 属于C 级。一项根据“英国癫痫和妊娠期分级登记(UK Epilepsy and PregnancyRegister)”进行的研究中[40]，对117 名怀孕期间服用LEV 的孕妇进行了追踪，其中3 人分娩的胎儿出现畸形(2.6%)；而大样本人群的调查表明：妊娠期未用AEDs 的孕妇，胎儿先天畸形发生率为2.4%，表明LEV 的致畸风险很小。

　　4.5 停药反应突然停止左乙拉西坦治疗时可能会增加癫痫发作频次。因此，左乙拉西坦停用或改用其他抗癫痫药时，应逐渐减低剂量，通常为每2～4 周减少1 g/d。

　　4.6 其他

　　4.6.1 不影响肝肾功能LEV 不引起肝损害，Brockmoller 等[16]研究了乙醇性肝硬化患者对LEV的代谢特征。结果表明，轻、中度肝病患者无需调整LEV 的剂量，而严重肝功能损害的患者，由于对LEV 的清除能力下降，初始剂量应调整为推荐剂量的50%。LEV 不影响肾功能，但肾功能不全的患者，由于LEV 的消除半衰期延长，给药方案需根据肌酐清除率的下降幅度相应减少用药剂量。

　　4.6.2 对认知功能无不良影响已知苯巴比妥、托吡酯等对认知功能有一定影响，特别是对儿童患者更容易发生认知功能障碍。而LEV 对患者的认知功能无不良影响。LEV 对特殊人群如老年人、儿童、孕妇和哺乳妇女，均有较好的安全性。

　　4.6.3 无药物间相互作用[21] 与其他AEDs 间无药代动力学相互作用，不影响卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、苯巴比妥、扑米酮、加巴喷丁和苯妥英的血药浓度，这些药物也不影响LEV 的药代动力学。此外，口服避孕药、华法林、地高辛等，也不受LEV 的影响。

　　4.6.4 未见特异性体质的不良反应该反应是抗癫痫药物治疗中出现的一种少见但有潜在致死性的严重不良反应，如抗惊厥药物过敏反应综合征(anticonvulsant hypersensitivity syndrome， AHS)、Stevens- Jahnson 综合征以及骨髓抑制等。目前，临床应用LVE 的病例中，未见发生特异性体质不良反应的报道。

　　5 结语癫痫治疗是一个长期过程，药物的安全性和疗效具有同等重要性。LEV 作为具有独特作用机制的新型抗癫痫药，具有良好的抗癫痫疗效和安全性，不仅可作为难治性癫痫的辅助治疗，而且应用范围也逐渐扩展到新诊断癫痫的单药治疗，在癫痫治疗领域具有广阔的应用前景。

文献来源： 药物不良反应杂志2007 年8 月第9 卷第4 期

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