药物治疗目前仍是治疗癫痫的主要手段,治疗前发作次数越多,患者预后越差,而抗癫痫药物(AEDs)可对50%~90%新诊断癫痫患者的复发起到预防作用,因而对于多次获频繁发作的癫痫患者一直主张积极治疗。由于AEDs的普遍应用,使我们对癫痫的自然病程并不十分了解。流行病资料显示,30%癫痫患者可不经治疗达到自发缓解,考虑到AEDs可产生不同程度的不良反应,故对于初次非诱发性痫样发作、早期发作稀少或可能自发缓解的某些癫痫患者,如何处理尚无定论。目前有关癫痫患者初次用药时机的研究较少,结果也不尽相同,国内更缺乏相应的研究。
一、癫痫患者复发的风险
1、初次非诱发性痫样发作复发的风险:由于各项研究的观察对象、随访时间及研究方法不同,癫痫患者初次非诱发性痫样发作后复发的风险也不尽相同(表1)。
表1 初次非诱发性痫样发作复发的风险 |
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项目 |
Elwes等 |
Bora等 |
Shinnar等 |
Hui等 |
Ramos-Lizana等 |
样本量(例) |
183 |
147 |
407 |
132 |
63 |
观察对象年龄 |
平均19岁 |
≥16岁 |
1个月至19岁 |
>14岁 |
<14岁 |
研究方法 |
回顾性 |
前瞻性 |
前瞻性 |
回顾性 |
前瞻性 |
间隔时间a |
- |
2个月内 |
- |
- |
- |
既往发作史b |
排除 |
- |
未排除 |
- |
排除 |
发作类型 |
GTCS |
GTCS |
PS、GS |
GTCS |
PS、GS |
初次发作后是否治疗 |
否 |
治疗44例 |
治疗57例 |
否 |
治疗2例 |
累积复发率 |
|
|
|
|
|
≤6个月 |
50.8% |
31.8% |
- |
- |
59% |
~1年 |
86.9% |
41.3% |
29% |
30% |
76% |
~2年 |
94.5% |
44.1% |
37% |
37% |
87% |
~3年 |
96.7% |
44.2% |
- |
42% |
- |
~4年 |
- |
45.2% |
- |
47% |
- |
≥5年 |
- |
- |
42% |
- |
- |
注:a“间隔时间”指从初次非诱发性痫样发作到入组观察的时间;b“既往发作病史”包括入组前不确定的发作史或既往诱发性发作史;-:原文中未涉及;GTCS:全面强直-阵挛发作;PS:部分性发作;GS:全面性发作。
Berg和Shinnar对16项研究结果进行了Meta分析,发现首次不明原因癫痫样发作复发率为23%~71%,平均复发率为42%(95% CI:39%~44%),且60%~70%的患者在初次发作后6个月内复发。
2.≥2次癫痫样发作的复发风险:Kim等进一步分析欧洲多中心癫痫研究(MESS)发现,初次癫痫发作后,即刻延迟和延迟治疗2年累积复发率分别为32%和39%;而≥2次发作的患者,相应值则分别为43%和61%,提示≥2次发作更易复发,且即刻治疗获益更多。Hauser等前瞻性观察了204例初次非诱发性癫痫发作患者,5年观察期内,第2、3次发作后复发率分别为73%、76%,高于初次发作复发率(33%)。Elwes等发现,癫痫每次发作间隔有缩短的趋势:第1~2、2~3、3~4、4~5次发作平均间隔时间分别为12、8、4和3周,认为3次发作可作为癫痫病程加速进展的一个早期标志性时机。
二、不同治疗时机对癫痫复发和预后的影响
意大利“初发癫痫试验组”(the first epilepsy trial group,FIRST)通过随机、多中心研究,将397例年龄2~70岁、伴或不伴部分性发作的强直-阵挛性癫痫患者随机分入立即治疗组(初发7d内治疗)和延后治疗组(第2次发作再治疗),2组均采用卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥或丙戊酸钠单药治疗。立即治疗组2年累计复发率为25%,延后治疗组为51%,其复发的风险是立即治疗组的2.8倍(95% CI:1.9~4.2)。MESS研究将1443例初次痫样发作或早期癫痫患者随机分为立即治疗组和延后治疗组,发现立即治疗组治疗后到第1~2次再发作时间以及到第1次阵挛-强直发作时间均长于延后治疗组。Wiebe等对6篇文献进行Meta分析显示,初发后即刻治疗可使复发率平均减少34%(95%CI:15%~52%),提示癫痫初次发作后立即开始AEDs治疗可降低其早期复发风险。然而,癫痫患者初次发作后复发并不代表其长期预后不佳,部分患者在治疗早期(如6个月内)出现复发,但其随后可达长期无发作,提示其预后良好。那么,不同治疗时机对癫痫预后的影响又如何呢?FIRST研究显示,在3年随访中,立即治疗组“达1年或2年无发作”率分别为87%和68%,延后治疗组分别为83%和60%,2组间差异无统计学意义。Leone等随后对FIRST研究患者进行长达13年随访,发现“达2年无发作”率在立即治疗组和延迟治疗组分别为85%和86%(P=0.07);“达5年无发作”率均为67%。MESS研究经过5年随访发现,立即治疗组76%的患者、延后治疗组77%的患者在第3~5年中无癫痫发作,二者差异无统计学意义;并且2组患者的生活质量、抑郁焦虑症状、意外事故、癫痫持续状态和严重并发症也均无差异。以上大样本、多中心的随机研究提示,对单次发作或早期发作不频繁的癫痫患者,即刻治疗可降低短期(1~2年)复发率,但不影响远期预后。
三、影响癫痫复发和预后的因素
1、影响癫痫复发的因素:在癫痫早期明确影响癫痫复发的因素,对决定用药时机具有指导意义。然而,影响癫痫复发的因素复杂多样,目前尚未完全定论。较明确的因素有症状性癫痫、脑电图异常,尤其是局灶性癫痫波异常;不同研究结果尚不一致的因素有癫痫持续状态或成簇发作、部分性发作、阳性家族史、起病年龄晚、睡眠中发作、热性惊厥史等。
2、影响癫痫预后的因素:Sillanpää和Schmidt长期随访(平均40年)了102例癫痫患者,将随访期间从未达1年无发作患者界定为难治性癫痫(RE),发现药物治疗早期(1年内)每周均有癫痫发作的患者发展为RE的风险最高(HR=8.2,,95%CI:1.6~43.0),其次为治疗前每周均有发作的患者(HR=1.7,,95%CI:1.04~2.9);而癫痫发作类型、初次发作时年龄、性别等因素与预后无明显相关性。Lindsten等和Oskoui等的研究也得出类似的结论。Kwan和Brodie对525例新诊断的癫痫患者进行了平均5年的随访,发现症状性癫痫患者、治疗前发作次数多的患者预后不佳。
四、癫痫患者初次治疗时机的选择
Kim等根据MESS研究总结了非诱发性癫痫发作后复发的评分标准(表2),根据这些结果决定AEDs治疗时机:复发危险评分为0时暂不需要治疗,≥1分时需要治疗。综合Kim等总结的评分标准和目前研究取得的成果,癫痫患者初次用药时机把握时应掌握以下原则:(1)立即AEDs治疗可降低但不能消除癫痫复发的危险,且对癫痫远期“无发作”即预后无影响,故对初次非诱发性痫样发作,一般不推荐使用AEDs治疗;(2)部分初次非诱发性痫样发作的患者,如有明确的病因(包括影像学异常、神经功能缺损等)、脑电图异常(特别是局灶性癫痫波样异常)、首次发作为癫痫持续状态或成簇发作,应立即给予AEDs治疗;(3)起病年龄晚、部分性发作、治疗前的发作次数多、多种发作类型、睡眠中发作、阳性家族史、既往有诱发性痫样发作(如热性惊厥)等可能是影响癫痫复发或预后的因素,如出现以上危险因素,特别是存在≥2种危险因素时,原则上也应给予AEDs。
表2 非诱发性癫痫发作后复发危险评分及治疗标准 |
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临床特征 |
评分 |
复发危险度标准 |
既往1次发作 |
0分 |
0分:低度复发危险 |
既往2~3次发作、神经功能缺损、智能低下、发育迟滞、脑电图异常 |
每项各1分 |
1分:中度复发危险 |
既往≥4次发作 |
2分 |
≥2分:高度复发危险 |
由于AEDs只能控制癫痫发作而不能治愈疾病,而影响初次或早期不频繁痫样发作后治疗时机的因素复杂多样,除要考虑临床因素外,还与患者及家属的意愿、患者职业、家庭经济水平等外在因素有关,因而恰当把握癫痫患者的初次或早期用药时机,仍是十分复杂的问题,需要依据每例患者的不同情况具体分析,做到个体化治疗。