【摘要】目的:评估新诊断癫痫患者的规范化药物治疗方法、疗效和安全性。方法:对278例新诊断癫痫患者制订规范化药物治疗方法,在治疗24个月后评价疗效、保留率和安全性。结果:278例新诊断患者中235例采用单药治疗,43例采用联合治疗。单药治疗以卡马西平和丙戊酸钠为主。24个月时总无发作率76.3%(212/278),有效率22.7%(63/278)。单药治疗保留率卡马西平为69.8%,丙戊酸钠为76.2%,奥卡西平为68.0%,托吡酯为69.6%,拉莫三嗪为83.3%,左乙拉西坦为85.7%,苯妥英钠为100%。结论:患者经规范治疗后均得到满意的控制,表明规范治疗方法具有较好的临床实用价值,值得进一步推广。
【关键词】癫痫;药物疗法;临床方案
癫痫是神经科常见疾病之一,国内流行病学调查其患病率为0.4%~0.7%,以此估算,我国癫痫病患者约有900万,每年还有40万左右新发患者。癫痫的治疗目标是既要控制发作,减少发作次数和减轻发作程度,又要在保证患者的生活质量的同时尽可能地减少抗癫痫药物(antiepileptic drug,AEDs)的不良反应。癫痫的药物治疗原则是根据发作分类和综合征分类而选用规范合理的药物。近年来国内外有不少抗癫痫药物治疗的指南问世,但总体上我国在癫痫的诊治和治疗上依旧不够规范,有调查发现,我国的癫痫治疗缺口高达62.6%。随着新型AEDs,如托吡酯、拉莫三嗪、奥卡西平、左乙拉西坦、唑尼沙胺和加巴喷丁等上市,虽然使临床医生的用药有了更多的选择,但在癫痫的诊断和治疗上无疑更需要进一步规范和积累经验。我们自2006年起制订了癫痫患者规范化药物治疗方案,并对癫痫患者实施了规范治疗,回顾经规范治疗后的药物疗效和安全性。
1.研究对象:2006年1月至2007年12月在复旦大学附属华山医院神经内科诊治的278例新诊断癫痫患者,其中女性151例,男性127例,年龄4.5~72.2岁,平均(22.25±17.21)岁。入组标准:性别、年龄不限,根据临床发作和脑电图表现确诊为癫痫,所有病例经详细多次询问病史,并行脑电图检查和头颅MRI检查,按国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy,ILAE)分类标准明确癫痫发作类型,至少需明确部分性发作或全面性发作。
2.新诊断患者的规范治疗方法:以单药治疗为原则,按发作类型选用治疗药物。部分发作以卡马西平,全面发作以丙戊酸为主。根据每例患者的个体特征(年龄、性别、病因、生理特点、伴随疾病、工作和生活需求及经济状况等)也可选用其他AEDs,如托吡酯、拉莫三嗪、奥卡西平和左乙拉西坦等。用药剂量根据每例患者的发作状况,从小剂量开始,并根据临床实际调整剂量,以能控制发作的最小药物剂量为原则。在第1次单药治疗失败后换药时仍采用单药治疗,若第2种单药治疗调整剂量后仍达不到控制发作则采用联合治疗。联合用药治疗的原则:①按发作类型选择药物;②联合治疗以2种药物为主,一般不用3种或以上的药物联合(除非在换药阶段),并选择不同作用机制的药物联合;③联合治疗后原用药物的不良反应减少或不增加;④药物间相互作用少。
联合治疗用药方案为:卡马西平+丙戊酸、卡马西平+拉莫三嗪、卡马西平+托吡酯、卡马西平+左乙拉西坦、丙戊酸+拉莫三嗪、丙戊酸+托吡酯以及丙戊酸+左乙拉西坦。剂量以控制发作和尽可能少的不良反应为标准。
3.疗效评价:观察24个月治疗期内的癫痫发作次数变化,即治疗24个月后癫痫发作频率相对规范治疗前下降的百分比:(1)临床无发作(seizure free);(2)有效:发作减少50%以上(含50%);(3)无效:临床发作次数减少50%以下。
4.单药治疗的保留率:治疗满24个月患者的百分率。
5.不良反应:记录整个治疗期间患者的不良反应,分为轻度、中度和重度3级。
结果
1.规范治疗方案:新诊断癫痫患者278例,其中部分性发作192例,59例为简单部分性发作,93例为复杂部分性发作,173例为部分性继发全身性发作(部分患者有1种以上发作类型);全面性发作86例,73例为全身强直-阵挛发作,9例为失神发作,16例为肌阵挛发作。上述患者均用单药治疗,其中卡马西平116例(41.8%),丙戊酸84例(30.3%),奥卡西平25例(9.0%),托吡酯23例(8.3%),拉莫三嗪18例(6.5%),左乙拉西坦7例(2.5%),苯妥英钠5例(1.8%)。
2.治疗剂量:根据每例患者的发作状况,从小剂量开始,按临床实际调整剂量,原则上以能控制发作的最小药物剂量为标准(表1)。
表1 单药治疗的药物剂量范围(mg/d) |
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药物名称 |
剂量范围 |
中位数 |
CBZ |
200~800 |
500 |
VPA |
250~1500 |
750 |
OXC |
600~2400 |
1200 |
TPM |
100~200 |
100 |
LTG |
100~200 |
150 |
LEV |
500~3000 |
1000 |
PHT |
200~300 |
250 |
注:CBZ:卡马西平;VPA:丙戊酸;OXC:奥卡西平;TPM:托吡酯;LTG:拉莫三嗪;LEV:左乙拉西坦;PHT:苯妥英钠。表2同
3.随访情况:278例患者中204例一直采用第1种药物单药治疗,31例改用第2种药物单药治疗,43例采用了联合用药治疗(表2)。24个月后继续使用单药治疗者235例,其中使用卡马西平81例、丙戊酸68例、奥卡西平18例、托吡酯16例、拉莫三嗪35例、左乙拉西坦12例、苯妥英钠5例。联合用药的患者43例,都为2种药物联合治疗。
表2 278例新诊断患者的规范治疗方法(例) |
||||||||
治疗方案 |
CBZ |
VPA |
OXC |
TPM |
LTG |
LEV |
PHT |
合计 |
首次单药治疗 |
116 |
84 |
25 |
23 |
18 |
7 |
5 |
278 |
24个月后继续 用原单药治疗 |
81 |
64 |
17 |
16 |
15 |
6 |
5 |
204 |
改用另1种单药治疗 |
14 |
9 |
3 |
3 |
1 |
1 |
0 |
31 |
联合药物治疗 |
21 |
11 |
15 |
4 |
2 |
0 |
0 |
43 |
24个月后仍用 单药治疗 |
81 |
68 |
8 |
16 |
35 |
12 |
5 |
235 |
4.疗效评估:(1)单药治疗的保留率:单药规范治疗的保留率是反映单药在24个月的治疗中连续应用的情况,24个月时卡马西平的保留率为69.8%(81/116)、丙戊酸为76.2%(64/84)、奥卡西平为68.0%(17/25)、托吡酯为69.6%(16/23)、拉莫三嗪为83.3%(15/18)、左乙拉西坦为85.7%(6/7)、苯妥英钠为100%(5/5)。(2)24个月时单药治疗的235例患者中,210例无发作,无发作率为89.4%,25例在24个月中仅有1~2次发作,有效率(发作减少>50%)为10.6%。(3)24个月时联合治疗的43例患者中无发作2例(4.6%),有效38例(88.4%),无效3例(7.0%)。(4)24个月时治疗总有效率:无发作212例,无发作率为76.2%(212/278);有效63例(22.7%),无效3例(1.1%)。
5.不良反应:278例患者中35例出现不良反应,其中5例患者因过敏而停药(3例为卡马西平、2例为拉莫三嗪)。主要的不良反应为嗜睡、头痛、头晕、视物转、乏力、兴奋与激动、手抖、脱发、恶心呕吐、上肢不适以及找词困难,不良反应程度均为轻度,一般经减量和对症处理后即可减轻或消失。
讨论
癫痫治疗的目标是既要控制发作,又要减少药物的不良反应,提高患者的生活质量,在控制发作和提高生活质量之间选择最佳的平衡。临床医生在选择药物时,应该权衡多种因素,对患者个体特征进行治疗的风险-效益评估,治疗应个体化,权衡患者的自身特征、癫痫或癫痫综合征的类型、耐受性、药物安全性、药物动力学以及费用等因素选用药物。新诊断患者采用单药治疗;单药治疗不能有效控制发作时,可选择联合治疗或替换为另外1种单药治疗。对于单药不能控制的患者可以选择联合治疗,此时除需要考虑选择2种不同作用机制的药物联合外,还需充分考虑药物间相互作用和安全性,但目前尚无证据表明哪些特定的药物联合治疗的疗效具有优势。通常而言,新的AEDs间相互作用少且安全性较好,比较适合联联合治疗。
学者们经过长达20年的前瞻性研究发现,约半数新诊断患者经第1种AEDs治疗后可达到无发作,若第1种药物治疗失败而改用第2种或第3种药物治疗,有近2/3的患者可达到无发作。他们的研究中单药治疗为61%,联合治疗39%。本组研究资料显示,单药治疗者占84.5%(235/278),24个月无发作率达到76.3%;联合治疗者占15.5%(43/278),无发作率为4.65%,与国外文献报道一致;另外,本组单药治疗患者以卡马西平和丙戊酸钠为主(分别为81/278和68/278),新AEDs的单药应用仅占40%,说明传统的AEDs在临床仍有较大的应用空间。本组新AEDs应用较少可能与本组研究期间新AEDs单药适应证尚未获得国家食品和药品管理局批准有关,随着对新的AEDs认识的增加和单药治疗的适应证的获批,新AEDs在临床的应用将会越来越多。
癫痫药物治疗的远期疗效评价指标是保留率和有效率,保留率是指在一定时期内单药治疗时连续应用的比例,它是疗效、安全性和患者喜好等的综合评价指标。有效率是指50%的有效反应率,指治疗后发作次数较治疗前下降≥50%的比例。本组患者总体无发作率76.3%(212/278),有效率22.7%,与国外的研究结果类似。本组结果单药治疗保留率卡马西平为69.8%、丙戊酸钠为76.2%、奥卡西平为68.0%、托吡酯为69.6%、拉莫三嗪为83.3%、左乙拉西坦为85.7%、苯妥英钠为100%。SANAD研究中拉莫三嗪2年治疗保留率为67.3%、丙戊酸为68.6%、卡马西平为65.2%、奥卡西平为64.8%、托吡酯为64.2%;另外Chung等对828例新诊断患者应用拉莫三嗪、唑尼沙胺、奥卡西平左乙拉西坦或托吡酯治疗,观察其保留率,结果发现拉莫三嗪2年治疗保留率为74.1%、唑尼沙胺为60.2%、奥卡西平为58.8%、左乙拉西坦为53.6%、托吡酯为44.2%。本组病例经规范治疗后得到的保留率与上述文献相似,个别药物保留率的差异可能与治疗的病例数较少以及各药治疗的病例数差异较大有关。
我国的抗癫痫事业正在发展中,正在逐步纠正治疗缺口大与不合理治疗等现象。我们正是在控制发作,减少药物的不良反应,提高患者的生活质量的目标的指引下,结合我国实际与患者群特点,对患者进行个体化且合理的规范治疗,本组患者经规范治疗后得到满意的控制,说明规范治疗方法具有较好的临床实用价值,值得进一步总结和推广。朱国行 吴洵昳 虞赔敏 王晋扬 章悦 洪震 《新诊断癫痫患者的规范化药物治疗》 中华神经科杂志 2011年1月 第44卷 第1期