杜文兵,黄福开,邵杰,罗远带,甄丽芳,刘亚丽,尚颖
[摘要] 介绍了近年来七十味珍珠丸药理及临床的研究进展。查阅近年来七十味珍珠丸药理及临床研究的相关文献,并对其进行分析、归纳和总结。七十味珍珠丸含有多种化学成分,具有镇静、抗惊厥、改善循环、降低血压、改善认知功能和脑缺血及调节神经递质和生物光子等作用,主要用于治疗脑卒中、阿尔茨海默病、神经血管性头痛、心绞痛、心肌桥及风湿性关节炎等疾病。目前七十味珍珠丸药理及临床研究尚不够深入,需要采用多种方法,从不同角度进一步探讨。
[关键词] 七十味珍珠丸; 药理研究; 临床研究
七十味珍珠丸,藏文音译为然那桑培( Rannasangpei) ,是最有代表性的名贵珍宝藏成药之一。其源于公元8 世纪藏医巨着《四部医典》记载的经典方剂二十五味珍珠丸,后经历代藏医药学家不断改进与完善,最后由藏医南方学派代表人物苏喀巴·年尼多杰在总结前人研究资料和自身临床经验的基础上,于15 世纪中叶研制成现用的方剂,18 世纪被名医葛玛·额勒丹增编撰的《药方集万部》
收载, 1997 年被国家卫生部批准为国家中药保护品种,是藏医治疗各种急慢性脑血管疾病及神经系统疾病的常用药。七十味珍珠丸由金、银、铜、铁等10余种金属类药材,天然珍珠、九眼石、玛瑙、珊瑚等20 多种矿物和宝石类药材,麝香、野牛血等8 种动物类药材,檀香、木诃子、藏荆芥等32 种植物类药材组成,气芳香,味甘、涩、苦,具有安神、镇静、通经活络、调和气血、醒脑开窍的功效,临床用于“黑白脉病”、“龙血不调”; 中风、瘫痪、半身不遂、癫痫、脑溢血、脑震荡、心脏病、高血压及神经性障碍。
1 药理研究1. 1 化学成分吴金泉等[1]采用激光诱导击穿光谱技术检测到七十味珍珠丸中含有Mg,Ca,Na,Fe,Al,Si,K,Li,Hg,Pb,Au 等10 种元素,其中Hg,Pb,Au 为重金属元素。李玉等[2]采用电感耦合等离子发射光谱法检测到七十味珍珠丸中含有Ca,Cu,Fe,K,Mg,Na,Al,P,Zn,Mn,V,Cd,Co 等13 种元素。
1. 2 毒性分析索有瑞等[3]通过七十味珍珠丸的急性和长期毒性试验,发现七十味珍珠丸对大鼠的外观、行为、活动和饮食等无不良影响,给药组与对照组大鼠的体重、反应肝肾功能的生化指标和主要器官组织形态的电镜、光镜观察结果等均无统计学意义。李天才等[4]采用电感耦合等离子发射光谱法和氢化物原子吸收光谱法测定给予七十味珍珠丸后的大鼠心、肝和肾中Cd,Pb,Cu,Zn,Fe,Mg,Ca,Mn,As 等9 种元素,发现七十味珍珠丸中大多数矿物质元素在大鼠心、肝和肾等组织器官中无蓄积性现象,同一组织器官、同一矿物质元素含量在给药组与对照组之间无统计学意义。
1. 3 镇静作用文青杰等[5]发现七十味珍珠丸对小鼠自主活动具有明显的抑制作用,且可以持续6 h以上; 对戊巴比妥钠阈下睡眠剂量具有明显的协同作用,其中剂量为2 g·kg - 1作用最强; 对乙醚引起的小鼠睡眠具有显着的协同作用,且呈剂量-效应依赖关系。
1. 4 抗惊厥作用海平等[6]发现七十味珍珠丸对最大电休克发作实验所致的小鼠惊厥具有极显着的对抗作用; 对硫代氨基脲所致小鼠惊厥的开始时间具有明显的延迟作用,且可显着减少小鼠致死率; 但对硝酸士的宁所致小鼠惊厥的开始时间和死亡时间均无作用。
1. 5 改善循环作用陈秋红等[7]发现七十味珍珠丸能明显抑制大鼠实验性血栓的形成,减轻血栓湿重,改善“血瘀”模型大鼠的高凝状态,使ηb,ηr,Hct及AI 降低,但对正常大鼠凝血酶原及出血时间和“血瘀”模型大鼠血小板无影响。杜俊蓉等[8]发现七十味珍珠丸能明显增加软脑膜微动脉管径及毛细血管开放条数,且呈良好量效关系,显着改善肠系膜微循环血液流态。吴穹等[9]发现七十味珍珠丸能明显降低实验性心肌缺血大鼠血清乳酸脱氢酶和肌酸激酶的释放,提高心肌组织超氧化物歧化酶活性,降低丙二醛含量,促进心肌缺血后功能性侧支循环的建立。海平等[10]发现七十味珍珠丸能明显增加兔脑血流量,很明显的降低脑血管阻力,且呈量效关系。陈秋红[11]还发现七十味珍珠丸能改善局部滴注肾上腺素造成的兔眼球结膜及软脑膜微循环障碍,延缓微循环异变的开始时间,扩张毛细血管管径,增加网点,改善血液流态。
1. 6 降低血压作用杜俊蓉等[12]发现七十味珍珠丸能够降低卒中型自发性高血压大鼠的血压。杜俊蓉等[13]还发现七十味珍珠丸能够降低急性肾型高血压大鼠的血压,但对正常大鼠的血压及正常大鼠和急性肾型高血压大鼠的心率无明显作用。
1. 7 改善认知功能作用朱爱琴等[14]采用Y 迷宫实验、旷场实验、蛋白印迹法、酶标免疫吸附测试法和免疫组织化学法,发现Tg2576 鼠治疗组较对照组Y 迷宫实验训练时间明显减少,旷场实验中央格停留时间和粪便排泄次数明显减少,直立次数和跨格次数明显增加,NTg 鼠无明显变化; Aβ1-40和Aβ1-42含量、Aβ1-42 /Aβ1-40比率均较对照组明显降低,APP 含量无明显变化; Tg2576 鼠治疗组较对照组大脑皮质和海马周围老年斑的数目和面积明显减少。白振忠等[15]采用Morris 水迷宫定位航行实验和比色法发现七十味珍珠丸能够显着增强AD 模型大鼠的学习记忆能力,提高大鼠血清中SOD 活力,但对MDA 无明显影响。王晓勤等[16]采用跳台法发现七十味珍珠丸灌胃对乙醇所致小鼠学习记忆再缺失有良好的改善作用。
1. 8 改善脑缺血作用陈秋红等[17]发现七十味珍珠丸能明显减轻缺血性脑梗死导致的行为障碍,减少梗死面积,减轻缺血性脑组织病理变化。海平等[18]发现七十味珍珠丸能够明显减少脑缺血大鼠脑内伊文思蓝含量和脑含水量,降低脑指数,延长小鼠双侧颈总动脉结扎后的存活时间。郭新庆等[19]发现七十味珍珠丸能降低全脑缺血大鼠海马神经元凋亡率,海马CA1 区锥体细胞组织学分级,增加神经元密度。吴穹等[20]发现七十味珍珠丸能降低大脑中动脉闭塞再灌注大鼠的促凋亡基因Bax 水平,增高抗凋亡基因Bcl-1 水平,减少海马神经元凋亡数。
1. 9 调节神经递质作用王晓勤等[21]发现七十味珍珠丸能显着降低脑损伤大鼠脑内的β-内啡肽。
海平[22]发现七十味珍珠丸能显着降低脑损伤大鼠脑内5-羟色胺和去甲肾上腺素的含量,但对多巴胺作用不明显。
1. 10 调节生物光子孙燕等[23]采用高度敏感的生物光子检测( 成像) 系统研究七十味珍珠丸对健康成年雌性昆明小鼠脑、肝和肾组织生物光子活动调控的影响,发现小鼠脑、肝和肾组织均具有自发光现象; 在光刺激下,小鼠脑、肝和肾组织均具有不同程度的诱发光现象; 七十味珍珠丸处理过的脑组织诱发光的最大值高于对照组,且衰减较慢。
2 临床研究2. 1 脑卒中2. 1. 1 脑出血巴桑卓玛等[24]以七十味珍珠丸为主治疗10 例脑溢血( 按脑血管病诊断标准及藏医问诊、切脉、望舌尿而明确诊断) 患者,其中右侧颞顶出血2 例,脑基底节出血3 例,丘脑出血1 例,小脑出血3 例,蛛网膜下腔出血1 例,分别口服七十味珍珠丸,同时配合二十味沉香丸、二十四味沉香丸和如意珍宝丸。结果治疗2 ~ 3 d 病情稳定,10 d 内症状明显改善,口角歪斜恢复,3 ~ 4 周肢体功能障碍完全恢复,能直立行走,头颅CT 复查示出血灶完全吸收6 例,不完全吸收4 例。
2. 1. 2 脑梗死李月亚等[25]按全国第二次脑血管病会议诊断标准将120 例脑梗死患者随机分为两组,对照组60 例给予血塞通干粉剂400 mg 加葡萄糖注射液250 mL 静滴,胞二磷胆碱注射液0. 5 g 加葡萄糖注射液250 mL 静滴,各1 次/d,10 d 1 个疗程,对症治疗并发症; 治疗组60 例给予对照组西药加藏药,珍珠七十丸3 d,二十五味珍珠丸1 d 1 丸,2周1 个疗程,两组均用2 个疗程。结果治疗组总有效率96. 7%; 对照组总有效率76. 7%,两组总有效率比较有统计学意义。林映奇等[26]将126 例腔隙性脑梗死患者随机分为两组,治疗组64 例给予七十味珍珠丸1 g 3 d,银杏叶注射液20 mL 加5% 葡萄糖注射液250 mL 静滴,1次/d,14 d1 个疗程; 对照组62 例给予低分子右旋糖酐注射液500 mL 加复方丹参注射液20 mL 静滴,1 次/d,14 d 1 个疗程,两组均用2 个疗程,对症治疗并发症。结果治疗组神经功能缺损评分与治疗前比较有统计学意义; 对照组神经功能缺损评分与治疗前比较有统计学意义;两组治疗后经功能缺损评分比较有统计学意义; 两组临床疗效比较有统计学意义。
2. 1. 3 中风后遗症祁继光[27]以七十味珍珠丸为主治疗54 例中风后遗症( 全国第四届脑血管病会议诊断标准) 患者,分别给予七十味珍珠丸( 每晚1粒口服) ,二十味沉香丸( 每天中午4 粒口服) ,如意珍宝丸( 每天17 时4 粒口服) ; 缺血性中风加用二十五味珍珠丸( 每天早晨1 粒口服) ,出血性中风加用二十五味珊瑚丸( 每天早晨1 粒口服) ,对症治疗并发症,所有患者均辅以针刺治疗,1 月为1 个疗程,治疗3 个疗程。结果34 例缺血性中风后遗症总有效率88. 2%; 20 例出血性中风后遗症总有效率90%, 54 例中风后遗症患者总有效率88. 9%。杨全富等[28]以七十味珍珠丸配合针灸为主治疗21 例中风后遗症( 全国第四届脑血管病会议诊断标准) 患者,分别给予七十味珍珠丸,1丸/次,1次/1 d( 早晨空腹服) ,如意珍宝粉或胶囊1 g( 中午、下午分两次服) 。针灸: 口眼.斜者取百会、地仓、颊车、合谷、内庭、太冲和迎香; 半身不遂者上肢取肩髃、曲池、手三里、合谷和外关; 下肢取环跳、阳陵泉、足三里、解溪和昆仑。结果治愈率95. 2%。
2. 2 阿尔茨海默病廖宝霞等[29]按美国第4 版痴呆诊断标准及美国神经病学、语言障碍、卒中-阿尔茨海默病和相关疾病学会有关AD 诊断标准将48例阿尔茨海默病患者随机分为两组,治疗组24 例给予七十味珍珠丸1 g /d 口服; 对照组24 例给予吡拉西坦胶囊2. 4 g /d,3 次/口服,对症治疗并发症,两组疗程均为12 周。结果12 周后治疗组与对照组比较,MMSE 总分、定向力、计算能力、回忆能力、语言能力和ADAS-cog 均有统计学意义( P < 0. 01) ; ADL总分、自理能力和工具使用能力均有统计学意义( P < 0. 05) ; 治疗组SOD 与治疗前、治疗4 周后比较均有统计学意义( P < 0. 05) ; 治疗组NOS 与治疗前( P < 0. 01) 、治疗4 周后( P < 0. 05) 比较均有统计学意义; 12 周后治疗组NOS 与对照组比较有统计学意义( P < 0. 05) 。朱爱琴等[30]按美国第4 版痴呆诊断标准及美国神经病学、语言障碍、卒中-阿尔茨海默病和相关疾病学会有关AD 诊断标准将104 例阿尔茨海默病患者随机分为两组,治疗组53 例给予七十味珍珠丸1 g·d - 1 口服; 对照组51 例给予吡拉西坦胶囊2. 4 g·d - 1,两组疗程均为12 周。结果治疗12 周后治疗组与对照组比较MMSE 总分( P <0. 05) ,ADAS-cog( P < 0. 05) ,ADL 总分( P < 0. 01) ,TNF-α( P < 0. 01 ) ,IL-1β ( P < 0. 01 ) ,IL-6 ( P <0. 01) ,Aβ42( P < 0. 01) ,Aβ42 /Aβ40( P < 0. 05) 均有统计学意义; 治疗组12 周后与治疗前比较TNF-α,IL-1β, IL-6,Aβ42,Aβ42 /Aβ40均有统计学意义( P <0. 01) 。
2. 3 神经血管性头痛更登等[31]用七十味珍珠丸治疗9 例神经血管性头痛患者,分别给予七十味珍珠丸,1丸/次,1次/1 d,7 d 1 个疗程,共观察7 个疗程。结果治疗5 个疗程后9 例患者自我感觉良好,7个疗程后症状完全消失。泽仁亚[32]用七十味珍珠丸治疗80 例神经血管性头痛患者,分别给予七十味珍珠丸,3d 1 丸, 20 d 1 个疗程,共观察3 个疗程。结果总有效率97. 5%。
2. 4 心绞痛陈惠新等[33]用七十味珍珠丸治疗50例心绞痛( 1979 年WHO 冠心病心绞痛诊断标准)患者,其中稳定型心绞痛40 例,不稳定型心绞痛10例。分别给予七十味珍珠丸,1丸/次,1次/d,4 周1疗程,观察1 个疗程。结果治疗前后心绞痛症状疗效总有效率77%; 心电图疗效总有效率60%; 血液流变学指标及微循环定量指标均有统计学意义。
2. 5 心肌桥李文华等[34]用七十味珍珠丸治疗12例心肌桥( 冠状动脉照影均出现左前降支单发心肌桥,其中位于近段1 例,中段8 例,远段3 例) 患者,分别给予七十味珍珠丸,1丸/次,1次/1 d,连服7 d后改为间隔服药,每隔3 ~ 7 d 1 丸,30 丸为1 个疗程。结果治疗3 个月后9 例患者心绞痛消失,3 例患者心绞痛减轻。
2. 6 风湿性关节炎恩和等[35]用七十味珍珠丸治疗108 例风湿性关节炎( 高等医学院校第三版内科教材诊断标准) 患者,其中急性活动期36 例。分别给予七十味珍珠丸,1丸/次,2d 1 次。症状偏血热者配勒德力·敦汤古日古木·朱日格、楚斯尔土茯苓汤、别嘎日·朱瓦; 症状偏湿寒者配扫吉德·尼米吉勒浩、高由·敦巴、别嘎日·朱瓦、楚斯尔土茯苓汤。14d 1 个疗程,观察2 ~ 4 个疗程。结果总有效率92. 6%。
2. 7 其他安尔建等[36]用七十味珍珠丸治疗102例脑病( 《中国医学百科全书·藏医分卷》神经科诊断标准) 患者,其中中枢性偏瘫50 例,高血压脑病22 例,原发性癫痫16 例,脑震荡14 例。分别给予七十味珍珠丸,1g /3 d,1 月1 个疗程,观察2 个疗程。结果中枢性偏瘫总有效率100%,高血压脑病总有效率91%,原发性癫痫总有效率100%,脑震荡总有效率79%。俄见[37]用七十味珍珠丸配合地巴唑、路丁、菸酸、三磷酸腺苷和维生素B 治疗1 例视网膜中央动脉栓塞患者,每日口服七十味珍珠丸1次,7d 后自觉症状好转, 14 d 后视神经和视网膜血管颜色基本正常,24 d 后视网膜水肿消失,血管色泽正常。
目前,七十味珍珠丸的各项研究工作较以往有了长足的进步,但是还存在许多问题亟待进一步探索。应该在现有基础上进一步加强七十味珍珠丸的药理药效学研究,同时在临床试验中采用多中心、大样本、随机、对照、双盲的现代研究方法,精确地阐明七十味珍珠丸的治病机制。这样,通过充足的可信的基础资料和大量的说服力强的临床资料,使七十味珍珠丸逐渐被现代社会所接受,为越来越多的患者解除病痛的折磨。