女性一生中发生卒中的风险高于男性。原因之一可能在于女性寿命较长、发病年龄较大。2014-02-06,由美国心脏协会和美国卒中协会(AHA/ASA)制定的首部女性卒中预防指南(以下简称指南),在线发表于Stroke。指南通过文献荟萃分析,针对女性独有(如生育方面的因素)或较男性更常见(包括先兆性偏头痛、肥胖、代谢综合征和心房颤动)的卒中危险因素,阐述了相关的最新卒中防治证据、科学推荐意见和研究领域空白,相比从前的指南,更细致更重点地关注性别特异性危险因素,不仅指导临床有效开展针对性诊治,而且有助于女性患者及其家庭客观了解自身风险、有效减少卒中发生。现就指南中诊治重点加以解读。
1 女性卒中与高血压
有数据显示卒中患者中女性患高血压的倾向更大,对女性高血压病例的降压治疗也可降低卒中发病率。但尚无证据支持卒中患者的降压治疗效益存在明显的性别差异,男女均可获益;且与降压药物相比,降压目标值更具有相关性。然而女性高血压患者,尤其是老龄女性患者,其血压控制水平不容乐观。妊娠前高血压增加子痫前期和(或)子痫、妊娠期卒中的风险。对育龄期的高血压女性使用降压药时应考虑患者是否有妊娠或妊娠的意向。总体上,男女性的高血压防治及卒中预防的血压控制,指南推荐意见不存在差异。
2 女性独有的卒中危险因素
2.1 妊娠 妊娠期高血压、子痫前期和(或)子痫是妊娠期最常见的两种高血压综合征。大量研究表明,有妊娠期高血压综合征的女性比无妊娠期高血压综合症的女性发生卒中的可能性更大,包括产后短期内及产后数年。指南推荐意见如下。子痫预防:(1)有原发高血压、继发高血压或妊娠相关高血压的妇女应当从妊娠第12周开始服用低剂量阿司匹林,直至分娩(ⅠA)。(2)对饮食中钙摄入不足(<600mg/d) 的妊娠妇女需要口服补钙(>1g/d)(ⅠA)。妊娠期及产后严重高血压的治疗:(1)对妊娠期间严重高血压患者,在考虑对母儿双方副反应的情况下,使用甲基多巴、拉贝洛尔、硝苯地平等安全有效的药物谨慎降压(ⅠA)。 (2)血压过低会导致卒中风险增加, 而重度高血压经治疗会降低风险(母婴风险-获益比率尚不明确),因而对妊娠期中度高血压,可考虑使用安全有效的药物温和降压(ⅡaB)。(3)禁止使用阿替洛尔、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)和直接肾素抑制剂(ⅢC)。(4)临盆后有慢性高血压的妇女应继续降压治疗,并根据血容量变化及肾小球滤过率变化调整药物剂量,同时需警惕产后子痫(ⅡaC)。
有子痫病史女性的卒中预防:(1) 由于其产后的1~30年发生卒中及高血压的风险增加,故建议在产后6~12个月评估其卒中风险,即使是已过育龄期但有过子痫或子痫前期病史的女性;(2)评估和纠正心脑血管疾病的危险因素包括高血压、肥胖、吸烟和高脂血症(ⅡaC)。
2.2 脑静脉窦血栓(CVT) CVT在流行病学方面表现出显着的性别差异,尤其在31~50岁年龄段。70%以上的CVT患者为女性,独有的危险因素包括口服避孕药和妊娠。指南推荐意见:(1)CVT疑似病例应完善包括全血计数、生化、凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间在内的血常规(ⅠC)。(2)在初步临床评估中,排查潜在的可能会导致CVT的易栓状态(如使用避孕药、潜在炎症、感染等)(ⅠC)。(3)对CVT患者,特殊凝血系统化验如蛋白C或S、抗凝血酶测定、抗磷脂综合征、5因子缺乏及凝血酶G20210A基因突变等也需要进行。蛋白 C或S化验应在抗凝治疗结束2~4周后进行。急性期或口服华法林期间以上检测的可靠性较低(ⅡaB)。(4)继发性CVT建议持续使用维生素K拮抗剂3~6个月,维持国际标准化比值(INR)2.0~3.0(ⅡbC)。(5)原发性CVT建议持续使用维生素K拮抗剂6~12个月,维持INR 2.0~3.0(ⅡbC)。(6)复发CVT、CVT后静脉血栓栓塞症(VTE)或伴有严重血栓形成倾向(如纯合凝血酶原 G20210A、纯合V因子、蛋白C或蛋白S或抗凝血酶缺陷、联合易栓倾向、抗磷脂综合征)的首发CVT患者可考虑长期抗凝治疗,INR目标值为2.0~3.0(ⅡbC)。 (7)妊娠妇女CVT需要低分子肝素抗凝治疗至少产后6周(最小维持量用至产后6个月),并维持INR2.0~3.0(ⅠC)。(8)有脑静脉栓塞病史的女性不建议再次妊娠(ⅡaB)。(9)有证据表明治疗妊娠期急性脑静脉栓塞的患者,全量的低分子肝素优于普通肝素(ⅡaC)。(10)对有脑静脉栓塞病史的女性,建议再次妊娠及围产期时预防性使用低分子肝素(ⅡaC)。
2014年国际卒中大会(ISC)一项新的研究报告,产后血栓形成风险增加至少持续至分娩后12周,是分娩前风险的2倍。然而,产后7~12周的风险绝对增加值(3.0/10万)较产后6周内的风险绝对增加值(22.1/10万)低得多。该研究结果建议,对于分娩后超过6周的高危妇女继续接受治疗的风险与利益需要进行调查。
2.3 口服避孕药 口服避孕药的女性人群中,45~49岁卒中发病率(3.4/10万)较15~19岁人群(64.4/10万)明显增高,亚洲年轻女性发生出血性卒中的风险较欧洲、南美不成比例地增加。 然而总体上,口服小剂量避孕药仅轻度增加卒中风险(HR为1.4~2.0),但若伴有其他卒中危险因素如老龄、吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症、偏头痛、肥胖、既往栓塞病史, 会明显增加卒中风险。 指南推荐意见:(1)对伴有其他脑血管病危险因素的妇女而言, 口服避孕药可能会增加风险(ⅢB)。(2)口服避孕药人群应严格控制卒中危险因素(ⅡbC)。(3)初次服药前,常规筛查与高凝相关的突变是无效的(ⅢA)。(4)服药前常规测量血压(ⅠB)。对于偏头痛妇女,尽管头痛及卒中专家均推荐脑血管病危险因素的筛查和治疗,但其不是口服避孕药的禁忌证。
2.4 停经、绝经后激素替代治疗 有证据提示内源性雌激素对卒中的预防作用:欧美妇女42岁(日本妇女40岁)以前开始绝经是卒中的独立风险因素(RR=2.57), 而且现有证据表明,过早的绝经(自然性或者人为性原因所致)是卒中风险增加的独立影响因素。激素替代治疗对卒中预防作用尚不明确,有证据提示目前激素替代治疗方案反而增加卒中风险,而长期激素替代治疗对卒中的影响不明确,故对绝经后妇女不常规推荐激素替代治疗。指南推荐意见:(1)绝经后妇女不应将激素替代治疗用于卒中的一级和二级预防(ⅢA)。(2)不应将选择性雌激素受体调节剂如雷洛昔芬、三苯氧胺、7-甲异炔诺酮用于卒中一级预防(ⅢA)。
3 更常见于女性的卒中危险因素
3.1 先兆性偏头痛 先兆性偏头痛与卒中风险增加轻度相关,但较其他类型的偏头痛相关性高。女性较男性更体现相关性,尤其在年龄 <55岁的女性人群中。 因而对既往有心脑血管疾病的先兆性偏头痛妇女,禁止使用偏头痛经典药物色胺类药物(如曲普坦类)。指南推荐意见:(1)减少偏头痛发作次数(ⅡbC)。(2)强烈建议有先兆性头痛的女性戒烟(ⅡaB)。
3.2 肥胖、代谢综合征和生活方式 目前尚无充分证据显示肥胖对卒中风险的影响存在性别差异。有研究显示患代谢综合征的女性较男性的卒中风险更高。前瞻性研究结果提示健康的生活方式(如维持标准体重指数,饮食富含蔬菜瓜果,中度饮酒,不吸烟和规律体育锻炼)可以减低卒中发生率和减轻卒中严重程度。但是目前尚不明确生活方式对卒中预防产生的获益是否有性别差异,以及生活方式对卒中二级预防的干预程度。关于卒中一级预防的指南推荐意见:(1)对有心血管危险因素的女性,建议规律锻炼、适量饮酒(未孕女性每日小于1次)、戒烟及适当饮食(富含水果蔬菜、谷类、坚果、橄榄油,低饱和脂肪酸)(ⅠB)。(2)对于高风险人群,推荐以健康饮食和体育锻炼为主的生活方式干预(ⅠB)。
3.3 心房颤动(AF) 女性是AF患者卒中的独立预测因素。抗凝治疗是目前降低卒中风险最有效的方法。目前已有针对新型口服抗凝药物设计3个的随机临床试验(RELY/ARISTOTLE/ROCKET AF)获得阳性结果,提示新型抗凝药物(dabigatran、apixaban、rivaroxaban)可作为华法林的替代药物,但不足以支持新药的疗效存在性别差异。指南推荐意见:(1)推荐使用考虑到卒中发病率的年龄与性别差异的AF风险评估量表(ⅠA)。(2)鉴于女性AF患病率随年龄增长而升高、AF卒中风险级别亦升高,建议在基层医疗机构(尤其对75岁以上女性)进行脉诊、心电图(ECG)等积极筛查(ⅠB)。(3)对于年龄≤65岁(无其 他危险因素;CHADS=0或CHA2DS2-VASc=1)的低危AF病例不推荐口服抗凝药物(ⅢB)。对于低危病例可以推荐抗血小板聚集药物(ⅡaB)。(4)根据CHA2DS2-VASc的风险评估,新型口服抗凝药可替代华法令用于阵发性或永久性AF患者的卒中和系统性血栓栓塞的预防。新型口服抗凝药物的禁忌证:人工瓣膜或血流动力学不稳定的瓣膜疾病, 严重肝肾功能异常(肌酐清除率 <15ml/min)或体重 <50kg,进展性肝病(基线水平凝血功能受损)(ⅠA)。
3.4 抑郁症、社会心理应激 抑郁症与卒中风险的升高相关,部分数据显示社会心理应激与卒中发生率增加有关,但均未表现出明确的性别差异。由于抑郁症与社会心理应激在女性中更常见,因而在制定女性卒中风险评分时应予考虑。
4 卒中预防措施
目前的颈动脉介入和抗栓药物相关的临床研究中女性比例平均占34%(25% ~53%),尚未达到相应的卒中患病率中女性所占的比例,因而其研究结论在女性人群中的推广有待商榷。对无症状颈动脉狭窄或症状性颈动脉狭窄的治疗,目前尚无确定性证据反映颈动脉内膜剥脱术(CEA)与抗栓药物之间、CEA与支架成形术(CAS)的疗效存在性别差异。有部分数据显示使用阿司匹林作为缺血性卒中(IS)的一级预防时,女性可能有效而男性可能无效;而阿司匹林的二级预防在男女之间均有效,且二者之间差异无统计学意义。基于临床实践的有效性,指南指出对阿司匹林的使用遵循AHA2011版女性心血管疾病预防指南。
指南推荐意见如下:(1)无症状颈动脉狭窄患者,建议针对可干预危险因素采用合适的生活方式及药物治疗(ⅠC)。(2)将行 CEA 的女性,除非禁忌,阿司匹林是非常必要的(ⅠC)。(3)对中重度以上[数字减影血管造影(DSA)>60%或颈超 >70% 的颈动脉狭窄]可在有经验的卒中中心(手术并发症发生率<3%) 进行CEA预防卒中治疗(ⅡaA)。(4)对于6个月内出现短暂性脑缺血发作(TIA) 或IS以及颈动脉重度狭窄(70%~99%)的患者,建议CEA(要求卒中中心并发症发生率<6%)(ⅠA)。(5)对于近期出现TIA或IS以及颈动脉中度狭窄(50%~69%)的患者,依据其个人情况(如年龄、既往病史),则建议CEA(要求卒中中心并发症发生率<6%)(ⅠB)(6)CEA已明确的患有TIA或卒中患者,若对早期血管新生无禁忌,2周内行手术收效大于择期手术(ⅡaB)。(7)有糖尿病的患者,除非禁忌,推荐阿司匹林治疗(75~325mg/d)(ⅡaB)。(8)不能耐受阿司匹林,但有高风险(如未来10年脑血管病患病风险≥10%)需使用阿司匹林者,建议使用氯吡格雷替代治疗(ⅠB)。(9)对于≥ 65岁的女性,若血压控制,且阿司匹林的获益大于胃肠出血及HR的风险,则建议预防性使用阿司匹林(ⅡaB)。若患者<65岁,亦考虑服用(ⅡbB)。
5 小结
总体上,由于性别相关的卒中风险差异尚缺乏充分证据,对心脑血管疾病高危的女性,其防治措施与男性病例的做法仍保持基本一致。指南也期待流行病学能够采集更多的卒中亚型在性别差异方面的信息,卒中宣教方面对女性提供更有针对性的知识宣传,临床研究方面更关注女性卒中预防和特异评分相关的证据,从而建立女性专用的卒中风险评分,以精确地反映女性一生的卒中风险,更好指导临床诊治。