摘要
现代急性脑血管病的治疗是建立在脑组织保护和预后良好的关键在于血管再通和随后再灌注这个假设上。本文比较了急性脑卒中的静脉重组组织型纤溶酶原激活物(静脉rt-PA)治疗和动脉再灌注治疗的临床疗效。过去观点认为,静脉应用rt-PA治疗大动脉闭塞的再通率低于动脉治疗方法,但最近利用经颅多普勒和核磁共振血管成像研究发现静脉应用rt-PA治疗方法具有更高的再通率;相反,许多研究报道动脉治疗具有更高的再通率,但重新再灌注时间非常重要,程序上的延迟和治疗中的各种危险因素会阻碍该方法进行。与静脉治疗相比,经动脉的斑块清除术具有更高的动脉再通率,但并不能改善患者的预后。而动静脉联合治疗可以发挥两者的优点,但必须具有最佳治疗时间。需权衡各种治疗策略,在这种情况下,可将患者随机分组进入静脉应用rt-PA治疗或经静脉治疗后进行经动脉干预,同时将新的干预措施纳入试验,这才是合理恰当的研究方法。
NEUROLOGY 2010;74:1069-1076 刘佳 译;周涌涛 校
急性脑血管病的最佳治疗目前尚不确定,需要权衡两种或两种以上存在竞争的治疗手段,目前如何确定特定患者的最佳治疗缺少依据,在急性缺血性脑卒中最佳再灌注治疗仍在研究中。仍需权衡在评估某位患者时在大规模社区或社区中的进行治疗的研究者和医生,以及每个医生或研究者评估的水平。本文通过比较在急性缺血性脑卒中静脉应用rt-PA和再灌注动脉治疗两种方法的临床效果,探讨问题的关键所在。
现代急性脑血管病的治疗是建立在脑组织保护和预后良好的关键在于血管再通和随后再灌注这个假设上。此假设并非绝对正确,少数软脑膜侧枝循环代偿很好的患者即使没有再通,损伤很小,临床恢复也比较好,不过大部分脑缺血患者只有通过再通和再灌注才能预后较好。重要的是与冠状动脉无再流现象类似,再通后(动脉闭塞的部位血流恢复)血管造影显示终末血管或是相应支配组织再灌注不充足。在一些临床试验和病例中缺少如何界定再通和再灌注,尤其没有中心专家利用已经确定的方法阅读血管成像。此外,虽然进行再通和再灌注,脑组织也可能因为缺血的时间和严重程度已经造成了不可逆的损伤。卒中后的再灌注可能是有害,因为在再灌注比例损伤和再灌注性出血下会产生一系列有害生化过程,药物、造影剂、再通和再灌注也造成损害,因此,较高的再通和再灌注比例并不能证明具有较好的临床疗效。
为了阐明这个问题,本文回顾了关于再通和再灌注比例。动脉治疗风险、静脉治疗风险、半影成像学在患者选择中的作用,以及基于这些数据得出的结论。
再通比例
在所有血管造影评估再通,应用动脉治疗的前驱剂量递增试验中,小剂量静脉rt-PA用于许多患者,Mori等报道,发生在6小时以内的卒中,使用40~60mg度替普酶(一种双链rt-PA)1小时后,在19例前循环闭塞患者中再通比例约为47%。t-PA急性粗重研究机构评估了有脑血管造影患者,并对8小时急性卒中患者使用多种剂量的度替普酶(不使用快速灌注),在1小时再灌注后,血管造影公开评估了再灌注情况,再通率及未完成频率在表1上列出。
在国家神经疾病剂量递增预实验的研究机构中,静脉内应用阿替普赛(一种单链rt-PA )治疗大脑中动脉闭塞的再通反应的数据也是不完善。在神经系统疾病和近端大脑中动脉闭塞的卒中预试验的国家研究机构中,18位中的14位患者静脉治疗后2天内进行脑血管成像检查,9位血管造影显示MCA的M1段闭塞,7位患者MCA更远端部分闭塞,表明不同剂量rt-PA 治疗后仍有闭塞大血管的再通不完全。需要谨慎采用静脉t-PA 数据,因为许多患者给予很低剂量的药物以及血管成像的选择存在偏倚。
在随后的随机国家神经疾病和卒中rt-PA 试验研究里,0.9mg/kg的rt-PA 与安慰剂比较,并没有进行常规血管造影。79位患者CT显示大脑中动脉高密度影,这对于大脑中动脉闭塞诊断具有特异性但灵敏度不高,治疗组37位患者rt-PA 治疗后的24小时内这一征象消失,高于42例安慰剂组患者(分别为38%和42%,P=0.03)。在rt-PA 治疗组中,24小时的梗塞体积在这一征象消失的患者中更小(P=0.004)。
应用TCD监测再通的研究报道,标准剂量静脉用rt-PA 再通的比例高达70%。rt-PA 灌注1小时后和灌注2~3小时后脑血流超声数据表明,在5~8分钟血浆半衰期后,rt-PA 在纤维蛋白闭塞处继续发挥作用,动物实验及临床前的研究也证明具有延长的溶栓效应,提示rt-PA 效能可达6小时。TCD超声研究发现6小时内静脉内rt-PA 的再通效果与动脉血栓治疗相当,第一阶段的四个研究对使用了静脉溶栓治疗的64名患者采用了后期CT血管造影或是24小时TCD跟踪检测,这些患者都是颅内ICA或MCA的闭塞。在64位患者中,有36位是完全再通(56.3%),更近端闭塞再通的比例下降不明显:68.4%(M2 MCA)、53.1%(M1 MCA)和46.2%(颈内动脉末端)。DEFUSE报道24位患者中有37.5%完全再通,这些患者MRA显示M1段闭塞,使用静脉t-PA 治疗后有4%不完全再通,15位患者ICA和M1段闭塞中有13%完全再通,28.5%部分再通。
由于担心静脉rt-PA 对中等严重卒中再通效果不理想,有研究探讨了低剂量静脉应用rt-PA 并随后进行动脉成像和潜在动脉rt-PA 联合治疗。这种方法引起关注的原因在于一个研究,实验对象在126分钟时采静脉rt-PA 治疗,随后210分钟内采用动脉rt-PA 治疗,其中54位患者(56%)的改良Rankin评分中达0~2分。
随后IMS I和II多中心静脉-动脉治疗的试验没有能达到和动脉治疗疗效相同效果,与国家神经疾病和卒中rt-PA 卒中试验组织治疗的90分钟相比,IMS I和II多中心研究的中位数治疗时间为140分钟。然而,在3小时内进行动脉治疗,并进行联合治疗的患者,疗效优于过去rt-PA 治疗的年龄和疾病严重程度相仿的患者(图1)。联合治疗患者的动脉治疗开始时间在发病后3~5小时,该方法与过去国家神经疾病和卒中试验中发病3小时内使用rt-PA 治疗的患者达到相同效果。考虑到治疗时间和rt-PA 治疗效果之间的关系,与单一的rt-PA 治疗相比,联合静脉应用-动脉治疗治疗具有快速有效的优点。
(mRankin 0~2分钟结果根据IMS前登记、IMS I和IMS II中至动脉治疗的时间(各型柱状图)来描绘。对于NIH卒中评分10分或以上,小于81岁以及在3小时后进行动脉内治疗的患者,多中心静脉-动脉试验中mRankin 0~2分结果与那些在NINDS rt-PA 试验中具有相似年龄和卒中严重程度、3小时内采用静脉rt-PA 治疗的患者的结果没有明显的差异(如白柱状图所描绘)。IA=动脉内;IMS=卒中的干预管理;mRankin=改良的Rankin评分;NINDS=国家神经疾病与卒中研究所;rt-PA =重组组织型纤溶酶原激活物。)
与优化静脉t-PA 或是小于3小时联合静脉应用-动脉治疗或是使用安慰剂超过4.5小时相比,在发病5~8小时内采用单一动脉治疗是否疗效更佳仍有待研究。对血管成像显示ICA和大脑中动脉闭塞应用动脉器械或溶栓药物TIMI I/II再灌注比例高达48%~83%,这依赖于动脉器械的正确应用和人群的选择,这一数据高于那些阻塞部位相似的患者采用静脉应用rt-PA 的再灌注比例。然而,这些患者在3个月时应用多普勒超声的Rankin评分为0~2,低于静脉应用t-PA 试验的患者。对照试验中再通率和临床预后差异再次说明了临床疗效和安全性是临床试验的目标。
如果在随机静脉应用rt-PA 及非随机IMS I和II试验中再通时间非常重要,我们可能赞成大动脉闭塞研究对象采用侵袭性的动脉治疗方法而非静脉应用rt-PA ,如果患者的治疗需要相对的时间窗和动脉治疗并发症没有降低临床效果,那这一方法无可争议。尽管这些附加说明不只是假设,但是动脉治疗方法存在着时间延迟和并发症增加(表2),通过设备的不断更新可改进。
进一步考虑到静脉应用rt-PA 对于末端闭塞如M2或更远血管能达到足够的再通和安全性,而联合静脉-动脉rt-PA 治疗在限制血管造影并发症的情况下,可能更适于更近端的闭塞。IMS III试验将通过梗塞部位分层分析评估该项方法,因为有很大比例的患者在入组前进行了基线CT造影。
动脉治疗方法的风险
许多研究都提到无法将导管插入头臂血管,这些研究里即使是很有经验的血管造影师在操作时都会受阻甚至误使目标血管损伤。由于颈内动脉起始处狭窄或是ICA解剖部位的原因,或是操作失误导致近端血管扭曲都会出现闭塞,这些不良事件发生在所有动脉治疗试验里(表2),引导微导管操作失误或再通装置变化。如果延后发生,该试验方法的临床效果就会减低。在第一步采用动脉治疗不成功患者中,这将导致治疗效果减低,以及推荐在治疗窗内静脉应用rt-PA 治疗变得无效。
在应用所有器械时都会产生再通后的并发症,在使用大气囊导管时常见导管插入的动脉发生破裂,因此操作受到限制。克服血管支架引起的血管剥离导致的闭塞性和栓塞性效应,其增加出血的风险与支架所需的抗血小板药物治疗相关。闭塞的颅内血管在导线或导管及机械血管切除装置下可能会发生穿孔,尽管如果没有血流,在静脉治疗后不一定会造成灾难性的出血,穿孔的发生往往出现在动脉治疗的溶栓和抗凝治疗之前。由动脉治疗中液体压力造成或是造影剂造成的小血管破裂会导致大面积的软组织血肿,用动脉治疗与单用静脉治疗相比,出血的比例稍高。根据ICH在同样出血的情况下,没有证据表明动脉治疗比静脉应用rt-PA 安全,由于静脉应用或是动脉再灌注治疗引起软组织血肿导致的死亡率达50%。
在动脉治疗过程中无关血管的新血栓并没有引起注意,在PROACT II中并没有报道,MERCI试验中报道了3例在MCA血管再形成时,在无联系大脑前循环新血栓,该病例报道提示在该类装置下血块的移动是很罕见的。由于中心读片室没有对血管造影片审阅,因此在最初闭塞后末梢新血栓的出现部位不能被认为是在先前无关的区域,中心读片室在IMS I和II试验中3例(15%)有颈内动脉终末处闭塞的患者,对其发现了在大脑前动脉的A2段或更远有新血栓,2/3患者在行另一侧的颈内动脉注射也被证实与先前ACA区域梗塞的相一致。
虽然预计在动脉治疗过程中注射造影剂应该安全而广泛采用,但是它们在动脉治疗中的安全性却受到了质疑。伴随着静脉rt-PA 使用直接进入或是闭塞的血栓上注射是增加ICH的独立危险因素。静脉-动脉治疗和单独动脉rt-PA 治疗病例的第二次登记队列中,证实了微导管注射和ICH及软组织血肿比例都有类似联系,在对破坏血管屏障上的损害作用还没有得到解释,其他研究者还质疑了其积累的对比效应,包括CT下静脉应用溶栓的比较,比较鼠MCA再灌注模型后发现ICH增加,这已经进行了初步观察(Aigang Lu,personnal communication,2007)。静脉应用rt-PA 与静脉造影呈负相关这一观点在卒中中研究较少。在心脏病的文献里提供的一些小研究提示,造影剂与rt-PA 相结合是可能减少溶栓的比例。
静脉溶栓的危险
静脉应用rt-PA 治疗方法,即使在减少剂量下也与有症状性ICH有关,在治疗小于3小时的患者里比例接近3%,非随机动脉器械试验报道了与静脉应用rt-PA 随机试验相同或是稍高的症状性ICH发生率。此外,在这些试验中溶栓经常被用于清除残留的血块或是血栓碎片。
半影成像在病例选择上的作用
静脉或动脉治疗选择病例是基于影像的研究,这点是一直引起关注但仍未确定。目前MRI和CT图像错误的使用在半影成像组织的定义上有其局限性。该局限性包括了:1)灌注图像无统一标准,以及根据改变的关键灌注可变性的错配范围标记多样;2)无灌注处由PET证实,与缺血影关系不大;3)有观点认为弥散性损伤不总是有对脑组织的不可逆损害。血管再形成过程使用MRI来选择病例的理论测试与改进临床疗效有关,这是正在进行MR研究的主要目标。
在非增强的CT上可疑早期缺血灶的面积,作为不可逆的组织损伤标记,其对于病例的选择上也有关键作用。通过对早期缺血灶改变使用ASPECTS半定量尺度测算,我们比较了IMS I患者和过去国家神经疾病和卒中rt-PA 卒中研究组织的患者,证明与单用静脉应用治疗相比,CT扫描一致(ASPECTS>7)的患者应用静脉-动脉治疗效果较好(13%有效果),Rankin评分为0~2(图2),PROACT-2研究中有类似的结果。这个结果预计在IMS II试验中得到证实。
(基线ASPECTS分数大于7的IMS I患者(IV-IA tPA)90天mRs结果。对照组是NINDS rt-PA 卒中试验中rt-PA 和安慰剂治疗、基线ASPECTS分数>7的患者。IA=动脉内;IMS=卒中的干预管理;mRankin=改良的Rankin评分;NINDS=国家神经疾病与卒中研究所;rt-PA =重组组织型纤溶酶原激活物。)
讨论
治疗必须及时和安全。与动脉治疗方法相比,静脉应用rt-PA 治疗有助于减低大动脉闭塞再通的速度。相反,研究认为动脉治疗有高再通率,但是受到了再灌注时间制约而很少应用,甚至在大部分血管闭塞都不能应用。由于操作上延搁和风险,动脉治疗受阻,虽然静脉-动脉联合治疗被认为可发挥两者优点,但是与单用静脉治疗,联合治疗必须及时进行。对于急性脑卒中患者动脉治疗方法在有或没有静脉t-PA 的情况下比较单独静脉应用t-PA 更有效,但在临床实际操作有困难,因此只有少数静脉应用t-PA 得到FDA的批准。
在缺血性卒中患者采用静脉、动脉治疗和联合治疗的决策,依据目前的资料可作出合理的决定?或者依据目前数据能确定特点患者的治疗方案和合适治疗?我们认为第一个问题答案是肯定的,而第二个答案则否定。因此问题不明确,就需要进行权衡。在这种情况下,可将患者随机分组进入静脉应用rt-PA 治疗或经静脉治疗后进行经动脉干预,同时将新的干预措施纳入试验,这才是合理恰当的研究方法。(来源:《脑血管再通治疗策略的权衡》 神经病学中文版 2010年8月 第4卷 第2期 刘佳译;周涌涛 校)