利鲁唑片能透过血脑屏障,主要通过抑制脑内神经递质谷氨酸和天冬氨酸的释放,抑制兴奋性氨基酸的活性及稳定电压依赖性钠通道的失活状态来产生神经保护作用。
多种体外细胞膜模型均证明,利鲁唑片可减少兴奋性递质的毒性作用,增加细胞的存活率。在啮齿动物的研究中,利鲁唑片具有抗惊厥作用,这种性质与二羧基氨基酸的拮抗剂相似,能抵抗兴奋性氨基酸所诱导的脑皮质中鸟苷单磷酸的升高和嗅结节、纹状体中的乙酰胆碱的释放。
利鲁唑片可拮抗兴奋性氨基酸如谷氨酸的传递;在急性脑缺血模型中,利鲁唑片可减少记忆功能损伤及海马锥体神经元的变性,这更进一步提示利鲁唑片与谷氨酸之间的关系。在动物的谷氨酸损伤模型中,利鲁唑片对胎鼠运动神经元有明显保护作用,且与剂量相关。它还可明显抑制兴奋性氨基酸的活性。利鲁唑可稳定电压依赖性钠通道的失活状态,具有明显的神经保护作用。因此目前已将能调节中枢神经系统中谷氨酸水平的药物作为可行性疗法。
利鲁唑片神经保护作用机理复杂,涉及几个不同过程。已经知道的是利鲁唑片能抑制谷氨酸在突触前释放并能与受体结合防止谷氨酸的激活。利鲁唑片也可使神经末梢及细胞体上的电位依赖性钠通道失活,刺激依赖G蛋白的信号传导过程。在体外,利鲁唑片能保护所培养的运动神经元免受谷氨酸激活的毒性影响,并防止ALS病人缺氧或暴露于CSF中的毒性因素而导致的神经元死亡。在脊柱运动神经元变性的小鼠模型中,利鲁唑片能改善其可动性。
在目前认为是谷氨酸兴奋毒性假说为发病机制的萎缩性侧索硬化症有明显的疗效,是唯一通过美国FDA认定确实对ALS有效的药物。研究证实经利鲁唑片治疗的病人其肌肉减退明显较慢,早期用药效果更好。
利鲁唑片对
肌萎缩侧索硬化症的治疗作用可能与以下3种机制有关:抑制谷氨酸释放;抑制兴奋性氨基酸受体受刺激后的反应(阻断兴奋性氨基酸受体);稳定电压依赖性钠通道的非激活状态(抑制神经末梢和神经元细胞体上的电压依赖性钠通道)。利鲁唑片还适用于肌萎缩性侧索硬化症的治疗,可延长存活期和或推迟气管切开的时间。
利鲁唑片常见的不良反应为疲劳、胃部不适,及血浆转氨酶水平升高。其他不良反应较少见。偶见嗜中性粒白细胞减少症。