引言
肌 萎 缩 侧 索 硬 化 症(amyotrophic lateral sclerosis ,ALS)是一种常见的成年发病的神经退行性疾病,又称 “渐冻人症”,2014 年风靡全球的“冰桶挑战赛”使得ALS 疾病获得了更广泛的关注。它的主要病理特征是大脑和脊髓中的运动神经元发生退行病变,进而导致肌肉控制能力的丧失,最终导致呼吸衰竭,病人通常在出现症状的 2-5 年内死亡。尽管苯丙噻唑和
利鲁唑可以减缓病情并延长 3 个月左右的生命,但现在还没有有效的方法治愈这个疾病。大部分 ALS 是散发性的,大概有 10% 为家族遗传性。家族性 ALS 与许多种遗传基因突变相关,主要如铜锌超氧化物歧化酶(SOD1),TAR DNA- 结合蛋白 43(TARDBP),还有 C9ORF72 等。自从 SOD1 上世纪 90年代被鉴定为 ALS 的第一个致病基因以来,绝大多数的基础和临床研究都是关于 SOD1 编码蛋白 SOD1 的。最近十年 ALS 研究产生了突破性的进展,目前在 SOD1 之外越来越多的研究已经或开始关注与 ALS 相关的新型致病基因,特别是 TARDBP 和 C9ORF72 这两个致病基因,相关的研究和针对性的寻找潜在治疗靶点已经逐渐成为了 ALS研究的前沿,本文将着重阐明这些致病基因的最新功能和潜在的相关治疗靶点。
1 ALS 的遗传学研究进展与新型致病基因
ALS 的病因学研究在 TARDBP 被鉴定为致病基因之后取得了重大的突破,由此 ALS 的病因学及遗传学研究进一步向前发展,随后发现多种新型致病基因。目前对于TARDBP 基因编码蛋白 TDP-43 的主要功能已经具有一定了解。TDP-43 作为一种多功能的 RNA 结合蛋白,其功能的缺失被越来越多的学者认为是 TDP-43 介导神经元变性的主要病理机制。尽管只在少数病人体内发现具有TDP-43 突变,但是 TDP-43 的功能异常在绝大多数 ALS甚至其它神经退行性疾病如额颞叶痴呆(FTD)病人中都有发现(ALS 中占到 95% 以上,FTD 中占到约 50%),所以 TDP-43 被普遍认为是比 SOD1 更主要的疾病相关蛋白,更被认为是 ALS 疾病发生发展中的核心蛋白。有趣的是,TDP-43 不但在 ALS 和 FTD 疾病样本中作为泛素化蛋白聚集中主要的成分,在其他神经退行性疾病,例如
老年痴呆症、
帕金森病和亨廷顿病中也表现异常,说明 TDP-43 是不同神经退行性发病中潜在的核心分子基础。
ALS 的遗传学研究在 2011 年度取得最重要的进展,为本领域目前为止最大的突破,因为大量临床病人样本结合二代测序技术证明在 C9ORF72 基因非编码区的六核苷酸重复序列突变后扩增是引发家族遗传性 ALS 最主要的原因。有趣的是,和 TDP-43 相似,C9ORF72 基因的这种突变扩增不仅导致 ALS,也可以导致 FTD 发生。另外,在老年痴呆症、帕金森病等疾病中也存在着这种重复次数异常的现象。后续的临床上研究证实,比起不携带 C9ORF72基因突变的病人,C9ORF72 突变的病人延髓性 ALS 的发病概率更高,病情加剧更快并且具有严重的发病早期的认知行为损伤。
另外,其他一些新发现的 ALS 致病基因也对 ALS 的病因学和病理学现象起到重要提示作用,比如 Optineurin(OPTN)的突变可以引发 ALS 和开角型
青光眼。该基因编码蛋白 Optineurin (OPTN)是一个典型的多功能的蛋白,可以结合泛素和 LC3 等细胞内蛋白质质量控制系统的相关蛋白,参与多种细胞内信号通路的发生。
2 ALS 的新型致病基因与神经炎症的关系
神经炎症是一种在各类神经退行性疾病中常见又显著的病理标志,主要的特点是神经细胞损伤的同时伴有胶质细胞的过度激活。神经系统内的释放炎症分子的细胞主要是胶质细胞,分为小胶质细胞,星形胶质细胞以及少突胶质细胞等最新的研究表明,OPTN 这一新型 ALS致病蛋白可被 TBK1 蛋白磷酸化,而后者与 NF-κB 通路这一经典炎症通路密切相关,另外 OPTN 含有 coiled-coildomain 等结构域,其二级结构和 NEMO 这一炎症通路相关调控因子高度相似,提示 OPTN 功能异常可致炎症信号通路的异常进而导致疾病发生。
虽然以往对于 ALS 的研究大都是集中关注在运动神经元自身,但是越来越多的证据表明在 ALS 中,特别是在 TDP-43 介导的 ALS 中,非神经元的胶质细胞特别是星形胶质细胞和小胶质细胞也参与到了运动神经元退行性病变和 ALS 的发展过程。在胶质细胞中选择性过表达突变 TDP-43 的转基因鼠出现了运动神经元损伤以及显著加快的 ALS 样的疾病进程,与以往胶质细胞特异性表达SOD1 的转基因鼠情况相似。
3 ALS 可能的临床治疗探索
环氧合酶 -2(cyclooxygenase-2,COX-2)是一种炎症介质。在 ALS 转基因动物模型和病人尸检样本的大脑和脊髓中都发现 COX-2 水平提高。最新研究表明,TDP-43参与调控 MAPK/ERK 通路介导的 COX-2 的表达,并可以在小胶质细胞中触发 COX-2 下游 PGE2 的释放和神经炎症的发生,导致神经元损伤。综合国内外的基础及临床研究成果,我们在临床治疗方面提出了以下思考:由于 TDP-43作为一个 ALS 疾病中的核心因素,目前发现它和许多其它ALS 致病基因编码蛋白一样可以影响神经炎症从而介导神经元的损伤,那么从治疗的角度利用药物改变该神经炎症信号通路是否可以保护 ALS 病人受损的神经元细胞。如阻断该炎症信号通路(比如利用经典的抗炎药物如 COX-2 选择性抑制剂)就可能减缓或去除该
神经损伤。由于有许多种 COX-2 选择性抑制剂如塞来昔布,尼美舒利等是目前广泛应用于解热镇痛抗炎的一线临床用药,无需担心其毒副作用以及相关的药物安全评估,所以今后可考虑多加探索如塞来昔布,尼美舒利等作为辅助 ALS 临床治疗的可能性。
参考文献:戴淑琪,康丽,武策,杨叔媛,应征.
肌萎缩侧索硬化症的新型致病基因及治疗展望[J]. 世界最新医学信息文摘.2015.15(90):36-37.