重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是乙酰胆碱受体(AChR)抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与、主要累及神经肌肉街接头突触后膜AChR的获得性自身免疫性疾病。临床表现为横纹肌群具有波动性和易疲劳性的肌无力,持续活动后加重,休息后可缓解。临床可分为眼肌型(Ⅰ型)、全身型(Ⅱ型)、重度集锦型(Ⅲ型)、迟发重度型(Ⅳ型)和肌萎缩型(Ⅴ)。其中眼肌型MG(ocular MG,OMG)局限于眼肌,预后较为全身型(generralized MG,GMG)佳。随着病程进展,部分眼外肌起病的MG可向全身发展,向GMG演化。我们就成年人以眼外肌起病的MG向GMG临床转化的时间、类型、皮质类固醇对转化的作用进行探讨。
资料与方法
1. 眼肌对象:从2005年1月至2012年1月在我院门诊或住院诊治的1315例MG患者中,选取发病年龄≥16岁,以眼部症状为首发的成年患者共456例,随诊时间为3个月至17年,平均(23.0±10.7)个月。
2. 诊断标准:临床以眼外肌症状起病的MG诊断标准:一侧或双侧眼外肌(包括上睑提肌)受,出现眼睑下垂、复视或斜视,发病初期有疲劳和休息后缓解的特征,合并以下中的一项:体检时眼肌疲劳休息试验阳性,或新斯的明试验阳性,或出现重复神经电刺激异常或AChR抗体阳性。其中在院前诊断的MG患者回顾病史,符合以上标准者亦入组。临床分型:Osserman分型分为Ⅰ、Ⅱa、Ⅲb、Ⅳ型。其中重复神经电刺激出现肢体神经异常时需结合临床,如无力局限在眼外肌时仍诊断OMG。部分眼肌型患者治疗痊愈后复发仍局限在眼外肌者,则仍为眼肌型。累及全身型者依据眼外肌外的症状发生时间间隔第1次眼外肌症状的时间作为转型时间。
3. 研究方法:对全部规律随诊(至少随诊3个月后方可入组)的患者进行回顾性分析。收集其临床表现(症状的演变和每次随诊的体征),美国重症肌无力协会临床分型及定量评分(QMC)评分,重复神经电刺激(面神经、腋或副神经、尺神经的3Hz和5Hz低频重复电刺激),乙酰胆碱抗体受体和治疗的详细记录,包括对症治疗(溴比斯的明)、肾上腺皮质激素和其他免疫抑制治疗对病例组的疗效和转归。其中激素治疗组是指使用肾上腺唐皮激素(口服波尼松龙),初始剂量不低于0.5mg•kg-1•d-1,持续规律使用1个月以上,包括疾病初期使用静脉地塞米松或甲波尼龙,后改为波尼松或波尼松龙口服者。或者初始剂量不低于0.5mg•k g-1•d-1,间断使用相加天数不低于3个月;或初始剂量低于0.5mg•k g-1•d-1,连续使用不低于3个月者。未使用任何治疗,或用中药治疗,或仅对症治疗(溴比斯的明),或仅用免疫抑制剂,或初始剂量低于0.5mg•k g-1•d-1者;或短期持续应用激素不到1个月,或累计应用激素小于3个月者均归入未激素组。进行胸腺手术而伴有以上情况者也归入未用激素组。
4. 统计学分析:定性资料双向无序列联表R×C表的统计分析采用x2检验或Fisher精确检验。P<0.05提示差异具有统计学意义。
结果
1. 一般资料:共收集MG 456例,完成3个月至17年随访,随诊间隔期半个月至12个月,并记录病情情况变化。456例患者随诊3~68次。病例组起病年龄16~76岁,平均(45.0±10.7)岁。其中男253例,女203例,均在发病1~6个月内明确诊断。其中使用肾上腺糖皮质激素组共223例,未使用激素组233例。使用激素组合并免疫抑制剂者31例,未用激素组合并免疫抑制剂者31例,未用激素组合并免疫抑制剂者28例。
2. OMG向GMG演化的比率:456例中有197例(197/456,43.2%)演化为全身型。其中,激素组63例演化为全身型(28.3%);未使用糖皮质激素组134例转化为全身型(57.5%),两组显示差异有统计学意义(x2=38.57,P<0.01)。未使用激素组中尚有28例使用胆碱酯酶抑制剂和免疫抑制剂,11例使用硫唑嘌呤,4例使用环磷酰胺,6例使用环孢素A,7例使用他克莫司,其中21例演化为GMG(75.0%),较全组(43.2%)及使用激素组(28.3%)均高。
3. 演化的时间:在演化为GMG的197例患者中,总计115例(58.4%)在1年之内转型,146例(74.1%)在2年转型,159例(80.7%)在3年之内转型。激素治疗组和未用激素治疗组均在1年内转化例数最多,分别占15.3%和34.8%。以后逐年总数增加。在向全身演化的过程中,激素组和未用激素组1年内和2年内的比较差异无统计学意义。
4. 演化的类型:86.8%(171/197)转化为Ⅱ型,全组Ⅱa和Ⅱb多见,但两组差异无统计学意义。
5. 重复神经电刺激结果对转归的影响:全组收集到有效重复神经电刺激数据162例,均为症状局限于眼外肌时进行检查测,出现阴性结果108例(其中仍为Ⅰ型者79例,演化为Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ型者29例),出现任何或多条神经低频RNS阳性结果54例(33.61%),其中仅有面神经阳性30例(其中仍为Ⅰ型者18例,演化为Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ型者9例),伴有或单独出现腋神经、副神经尺神经阳性29例(其中仍为Ⅰ型者18例,演化为Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ型者11例)。对此组病例的资料分析显示各组之间演化为全身型的转化率差异无统计学意义。
讨论
眼外肌起病是重症肌无力的最常见的首发症状,临床上眼外肌起病的MG在疾病发展过程中向GMG演化率为50%~70%。在我院随诊的成人眼外肌起病的MG向GMG演化率为43.2%,与文献相比略低,可能和本组某些病例随诊时间短(目前随诊时间不足2年者有97例)有关,因文献报道中80%在1年内转型,90%在3年内转型,一般公认为2年定型。另外,可能和本组病例应用激素者较多有关。
1. 转型类型:86.8%(171/197)的患者演变为全身型,其中又以Ⅱa型和Ⅱb型为最多,其他类型少见。和以往报道的文献的结果类似。在使用激素和未使用激素组中使用激素组以Ⅱa型略多,为使用激素组以Ⅱb型略多,但两组差异无统计学意义,提示激素干预对MG最终演化类型无明显影响。
2. 转型时间:在全组病例中,1年内转归为全身型者最多,以后逐渐降低,2年内达74.1%(146/197),3年内80.7%。这与以往的观察和多家的报道近似。在使用激素组和未使用激素组中,可见到未使用激素组始终较激素组转化率高。但对两组的1年内和2年内的转化率的比较得知,在1年内和2年内的转化率在每组中的差异无统计学意义。提示虽然应用激素组转化率较低,但对转化为全身型的时间无明显影响。因此,对眼外肌症状的MG患者,早期应用激素并不能一定推迟转化的时间,眼肌型患者并非一定早期一定要使用激素。这和以往的文献报道不同。在Kupersmith等的报道中,激素组在6个月之内转型最多,而未治疗组转型随时间延长而增加。在第1年内转化率最高,以后转化的几率降低。但在任何时间段,未用激素组均较激素组比率高,提示在疾病治疗或自然病程中未使用激素者在任何时间段都比使用激素者演化为全身型比率高。
对眼外肌MG的重复神经电刺激的研究可以发现,低频重复电刺激的阳性率较低,但可出现眼肌以外的肢体神经的异常,可出现单独或伴发腋、副或尺神经的异常。但出现临床下的异常并不意味着一定转归为全身型MG,可能和治疗的干预有关。
3. 激素的作用:在规律使用激素组中,28.3%在6个月内至20年的随诊中发生向全身型飞演化,而未用激素组中,57.5%患者发生向全身型的泛化,两组的明显差异提示应用激素组眼肌症状向全身演化的机会低。在我国和欧洲的MG指南中均提示了激素的作用。在本研究中,由于研究病例较多,激素的剂量、服用时间、连续性、减量速度等参数在各病例之间差异较大,波尼松(或折算为波尼松)总剂量从50mg到129g,因此激素对病程及归转的影响仍需更为详尽的分析,在后续的研究中会陆续报道。在未使用激素而单独使用免疫制剂组演化为全身型的比例较全组高,提示单纯免疫抑制剂对眼外肌累及的MG的治疗和维持作用尚待观察。
本研究结果显示,无论是否应用激素,成人眼外肌起病的MG向全身型MG的演化大部分在2年内发生,规律应用激素组较未用激素组转化比率低,但并不推迟转化的时间。(参考文献:管宇宙 崔丽英 《成人重症肌无力由眼外肌向全身型的演化》 《中华神经科杂志》2013年2月 第46卷 第1期)