二仙汤是由张伯讷教授于2O世纪5O年代针对肾精不足、相火偏旺所致的更年期综合征、更年期
高血压病而研制出的一首现代名方,该方以仙茅、淫羊藿为君,巴戟天为臣,黄柏、知母为佐,当归为使。其中仙茅、淫羊藿、巴戟天温补肾阳、益精血;知母、黄柏泻相火而存肾阴;当归补血和血柔肝、调理冲任。诸药合用,具有辛温与苦寒共用、壮阳与滋阴并举、温补与寒泻同施之特征,尤其以温肾阳、补肾精、泻相火、滋肾阴、调理冲任、平衡阴阳见长[1]。肾为先天之本,内藏真阴真阳,肾中阴阳犹如水火一样内寄于肾,所谓“肾为水火之宅”;又“善补阳者,必于阴中求阳,则阳得阴助,而生化无穷;善补阴者,必于阳中求阴,则阴得阳升,而泉源不竭”,二仙汤恰与此相符。二仙汤既可一药一脏一经,又能一味多脏多经,而多药多味则合诸证诸候[2]。二仙汤临床运用广泛,有关实验研究也获得相应的成果。笔者现就有关二仙汤在男科疾病中的药理研究和临床应用进展综述如下。
1 基础实验研究
1.1 对性腺(血浆性激素)的影响
方氏等[3]实验表明,二仙汤及其温肾益精养血和滋阴泻相火2个拆方均能分别提高老龄雄性大鼠血浆睾酮(T)和老龄雌性大鼠血浆雌二醇(E2)的含量,降低两者血浆黄体生成激素的含量。因此认为二仙汤及其拆方对围绝经期综合征疗效可能与提高血浆性激素水平有关,并可能是二仙汤在改善和治疗围绝经综合征屡获良效的部分机制。廖氏等[4]用放免法观察了二仙汤对老年前期雌性大鼠性腺轴功能调节作用。结果表明,18月龄雌性犬鼠血清E2水平降低,促黄体生成素(LH)和促卵泡刺激素(FSH)含量升高,下丘脑和血浆促性腺激素释放激素(GnRH)水平上升,垂体GnRH含量减少。而用药后血清E2水平升高,FSH、LH含量下降,下丘脑和血浆GnRH含量降低。这表明二仙汤改善性腺轴功能,延缓衰老,可能是该方临床用治围绝经期综合征等疾病的生殖内分泌学作用部分机制。杨氏等[5]观察了二仙汤及其“温肾”、“滋阴”2个拆方对GT1-7细胞株释放GnRH的影响。具体方法为:①3月龄的SD雄性大鼠予成人每公斤体重的10倍剂量灌服中药4 d,于末次给药后1、2 h腹主动脉取血,制备药物血清;②氯胺T法标记GnRH,建立稳定可靠的放免标准曲线;③GT1-7细胞用含10%、30%、50%药物血清的培养液孵育24、48 h,收集上清液做放射免疫测定。结果:①末次给药后1、2 h取血的二仙汤药物血清均能刺激GnRH释放,以1 h给药血清效果最好;②10%浓度的药物血清为最有效剂量;③二仙汤全方及其2个拆方均能促进GnRH释放,以全方效果最显着。由此表明,中医“肾主生殖”的功能似涉及下丘脑GnRH神经元及其调控性腺轴的功能,二仙汤及其拆方能够直接调节GnRH的分泌。杨氏等[6]将127例男性部分雄激素缺乏综合征(PADAM)患者随机分为2组,对照组52例口服十一酸睾酮(安雄),二仙汤组75例口服二仙汤。2组均于治疗前后做血清谷氨酸氨基转移酶(ALT)、肌酐(Cr)、游离睾酮(F-T)、前列腺B超等检查,采用症状量化的方法进行评分。结果发现,2组治疗后症状评分均有明显改善,与治疗前比较,差异有统计学意义(P<0.01)。总有效率对照组为65.38%,二仙汤组为62.67%,2组比较,差异无统计学意义(P<0.05)。治疗后血清F-T对照组明显升高(P<0.01),二仙汤组无明显改变(P>0.05)。他们研究后认为,二仙汤治疗
肾虚型PADAM有效,而且升高血F-T不明显,特别适用于患有前列腺疾病的PADAM患者。
1.2 对睾丸间质细胞的影响
方氏等[7]观察了二仙汤对老年大鼠睾丸精子细胞、精子亚微结构以及精子尾部中段琥珀酸脱氢酶(SDH)的作用。结果表明,二仙汤全方及其2个拆方均可不同程度地改善老年大鼠精子细胞和精子的亚微结构,使精子尾部中段的SDH反应颗粒增多,提示这可能是该方治疗男性更年期综合征的部分机制所在。刘氏等[8]研究显示,二仙汤全方对雄性大鼠睾丸间质细胞、雌性大鼠黄体细胞和颗粒细胞的激素分泌均有促进作用,且二仙汤全方对睾丸间质细胞分泌T的作用并不是温肾组、滋阴组和当归组作用的简单叠加,3个拆方组具有协同作用。该实验结果表明,二仙汤全方及部分拆方有促进性腺细胞激素分泌的作用,可能为其防治女性围绝经期综合征的作用途径之一。
1.3 对垂体的影响
郑氏等[9]将造模大鼠随机分成模型组、二仙汤组,在喂药后不同时间,用反转录聚合酶链反应(RT-PCR)方法,检测二仙汤对垂体组织促肾上腺皮质激素(ACTH)基因表达的影响。结果显示,二仙汤可以上调垂体组织ACTH基因表达(P<0.05),表明二仙汤有上调ACTH mRNA表达的作用。实验结果显示,随着用药时间的延长,二仙汤的治疗作用日益明显;二仙汤在分子水平上增高ACTH mRNA的表达,进而增高ACTH及皮质类固醇激素的含量,可能是其治疗
肾阳虚的作用机制之一。刘氏等[10]将30只符合自然老化的围绝经期大鼠模型,随机平均分配为对照组、模型对照组和治疗组,将3月龄鼠作为青年对照组,模型对照组和治疗组用氢化可的松制造肾阳虚模型成功后,治疗组给予二仙汤灌胃14 d。结果显示,二仙汤能明显减轻肾阳虚症状,体质量增加(P
1.4 对肾上腺素的影响
郑氏等[11]研究了二仙汤对腺嘌呤造模肾阳虚大鼠促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)表达的影响,结果发现,二仙汤能直接提高CRH的表达水平,从而调节下丘脑-垂体-肾上腺-胸腺轴的受抑状态,这可能是其治疗肾阳虚证的主要机制之一。陶氏等[12]将幼年SD大鼠54只分为正常对照、阳性对照、二仙汤、淫羊藿、仙茅、巴戟天、当归、黄柏和知母9组,各组给药6 d后麻醉大鼠,取血清测量T含量,分离摘取双侧肾上腺,称重后常规石蜡包埋切片,行免疫组织化学染色。结果发现,阳性对照组、二仙汤组肾上腺系数增加,二仙汤组、淫羊藿组、仙茅组和知母组血清T水平降低,以二仙汤组最明显(P<0.01)。雌激素受体α主要分布于肾上腺皮质球状带和束状带细胞的细胞质中,二仙汤组平均光密度值升高,而阳性对照组下降;雌激素受体β主要分布于肾上腺皮质球状带和束状带细胞的细胞核中,二仙汤组、淫羊藿组、仙茅组和知母组平均光密度值与阳性对照组比较下降。表明二仙汤及其方中温肾药(淫羊藿、仙茅)和滋阴药(知母)通过影响不同类型雌激素受体(ER)在肾上腺皮质中的分布发挥植物雌激素样作用,推测二仙汤及其组方中药淫羊藿、仙茅和知母可能通过影响这些酶的活性,从而使肾上腺皮质球状带分泌的T进一步转化为雌激素,使血清T含量下降。
1.5 与细胞色素P450 1A2、P450 3A4酶基因多态性关系
杨氏等[13]采用伊斯坦布尔Bosphorus大学心理系症状量化评分法对48例肾阴阳两虚证男性更年期综合征患者服用二仙汤3个月后进行量化评分,用聚合酶链反应(PCR)扩增CYP1A2 G2964A基因,分析二仙汤的临床疗效与CYP1A2 G2964A酶基因单核苷酸多态性的关系,发现治疗组与正常对照组之间基因型及等位基因分布差异无统计学意义,其中有效组32例受试者中有16例的CYP1A2 G2964A基因型为G/G(56.25%),无效组16例受试者中有11例的CYP1A2 G2964A基因型为G/A(68.75%)。基因组间治疗前、治疗后的症状、体征评分差异无统计学意义;基因组间肾阴阳两虚证主症、次症评分差异无统计学意义。表明二仙汤治疗男性更年期综合征个体含CYP1A2 G2964A基因型为G/G有效率较高,个体含CYP1A2 G2964A基因型为G/A无效率较高,这一发现有助于临床合理利用二仙汤,并提高其作用的有效性、安全性和经济性。杨氏等[14]使用二仙汤治疗76例肾阴阳两虚证男性更年期综合征患者3个月后,采用伊斯坦布尔Bosphorus大学心理系症状量化评分法并参考《中药新药临床研究指导原则》,对肾阴阳两虚证量化评分,用PCR扩增CYP3A4rs2242480基因,结果二仙汤治疗男性更年期综合征个体含CYP3A4rs2242480基因型为C/T有效率较高,个体含CYP3A4rs2242480基因型为C/C无效率较高。表明通过研究二仙汤中药物代谢酶基因多态性与药物反应之间的内在联系,可以对其药物反应作出预测;而基因多态性与个体对药物敏感性或耐受性的相关性,亦可以阐明遗传因素对药物效用的影响,从而能对临床中合理运用二仙汤和其加减方提供指导和依据。
2 临床应用
2.1 男性更年期
男性更年期综合征主要由睾丸功能退化萎缩所引起,发病年龄一般在55~65岁。男性进入更年期后,身体内的各种器官也在衰老,睾丸重量逐渐减轻缩小,分泌T等男性激素的能力减弱,垂体促性腺激素也有一定变化,肾上腺皮质分泌的男性激素也减小。刘氏[15]以二仙汤加减治疗男性更年期综合征,以仙茅、淫羊藿、当归、巴戟天、知母、黄柏为基本方。若头晕头痛者加天麻、菊花;失眠抑郁者加夜交藤、酸枣仁、柴胡、郁金;腰痛明显者加杜仲、狗脊;阳痿早泄者加蜈蚣、锁阳、金樱子、芡实。1个月为1个疗程,连服2个疗程。结果痊愈24例(46.15%),显效l2例(23.07%),有效l4例(26.92%),总有效率达92.30%。丁氏等[16]将男性更年期综合征患者196例随机分成2组,分别给予二仙汤及其拆方,疗程2个月,对比观察治疗前后临床症状。结果发现,二仙汤及其拆方均能改善男性更年期综合征患者的临床症状。由此认为,二仙汤及其拆方治疗男性更年期综合征都有效,而发挥主要作用的药物是仙茅、淫羊藿、巴戟天、当归等药物。吴氏[17]将60例患者随机分为2组,分别予以加味二仙汤以及安定干预,观察治疗后临床疗效以及药物不良反应。结果治疗组有效率90.00%,对照组有效率66.67%,2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组不良反应发生率低于对照组,2组比较差异有统计学意义(P
2.2 前列腺疾病
徐氏[18]用二仙汤合桃红四物汤治疗前列腺增生症32例,结果总有效率为95.75%。杨氏[19]用二仙汤治疗慢性前列腺炎70例,总有效率为95.8%。孙氏[20]选用自拟方芪桂二仙汤加味治疗前列腺增生症55例,结果治愈23例,好转29例,总有效率为94.5%。张氏[21]曾治一45岁男性患者,下腹部及腰骶部酸痛,排尿不适,小便淋漓不尽,头晕耳鸣,腰酸乏力,手脚凉,性欲减退,尿液浑浊、色黄,排尿时尿道有灼热感,以加味二仙汤加减治疗2个月而愈。
2.3 男性生殖系统疾病
何氏[22]用二仙汤加减治愈2例男性精液异常患者。徐氏等[23]以二仙汤为主方加减自拟四二五合剂治疗男性肾虚型不育症80例,治愈64例(80.0%),好转10例(12.5%),总有效率为92.5%。黄氏等[24]用七子二仙丸为主治疗男性不育症104例,其中52例精子动力异常者治愈8例、显效31例、有效8例;32例精子动力异常并少精子症治愈8例、显效11例、有效11例,总有效率为86.53%。陈氏等[25]采用针灸加二仙汤、针灸加克罗米芬2种疗法共观察精液异常症患者38例。结果针灸加二仙汤组(26例)和针灸加克罗米芬组(12例)的总有效率分别为96.00%和66.67%,差异有统计学意义(P0.05),但对维持勃起自信程度和性交时满足感明显高于单用万艾可治疗组(P<0.01)。
3 存在的问题
尽管上述研究取得一定进展,但还存在以下几点不足:①在治疗组与对照组方面,治疗组和对照组之间除干预措施外,其余试验条件和观测条件都应基本一致,即饮食条件、起居条件、生活规律、治疗时间、在统一的时间和条件下对样本结果进行观测等。而实际上,大部分研究文献仅提及“组间具有均衡性”,均未详细描述,组间可比性不足,影响了数据准确性和组间可比性,导致研究结果可信度降低。②盲法使用方面,盲法的运用可有效避免研究人员或受试者所带来的各种偏倚,使研究结论可信性增高,而临床运用二仙汤治疗时均未对盲法进行详细描述,即使采用盲法也是单盲法为主,而从操作简便性和结果可信性上来说,双盲法为优,甚至三盲法亦可。③诊断标准方面,在临床研究中,要使选择的样本具有较好的代表性,需要确立正确的诊断标准,并根据研究目的进一步确立纳入标准,使样本具有与相应总体的同质性,在标准的选择上应尽量采用符合当代国际医学实践和交流的标准,最佳的是采用国际公认标准,其次为国家标准或行业标准,而所研究文献中所采用的疗效判定标准大部分亦为自拟标准,且大部分的研究仅以患者的自我感觉作为评价指标,缺乏客观评价标准,这也影响了疗效的最终判定和结论分析。④愈后随访情况,临床疗效指标越来越受重视,因此,用二仙汤治疗男科疾病的疗效必须涉及长期随访制度,大部分的研究均忽略随访情况,即使记录有随访情况的个别研究亦仅有个案提及随访且随访时间短,从而影响到疗效终点指标的判定,不清楚二仙汤在治疗男科疾病中的长期疗效。
4 展望
基于上述存在的问题,笔者认为今后应加强以下几方面的研究:①进行二仙汤的基础原理研究时,应对肾上腺皮质、甲状腺、垂体、下丘脑等器官的研究宜系统阐述,尤其是应单系统分别论述,以阐明其治疗男性更年期综合征、肾阳虚证等的机理[31]。②临床研究时,应选择具有代表性的病种(如慢性前列腺炎等),对其主症、兼症、病程长短、疗效等各项指标进行针对性的系统观察,探讨辨证论治规律,确立治疗指征,逐步实现二仙汤方证的标准化、客观化。③研究二仙汤治疗男科疾病时应采取大样本、多单位配合的有充足资金资助的临床协同性研究,而且在研究中应正确实施随机分组、单盲(甚至双盲、三盲法)、大样本的多单位协作的有国际或国家承认的诊断及疗效评价标准,而且能够合理随访、能进行临床安全性评价的随机对照试验研究。④对二仙汤的剂型改革应该进一步探讨,可以根据临床需要改为颗粒冲剂、胶囊型,甚至粉末泡水服用型,这种方便的服用方式亦能同时推动二仙汤在男科疾病中的进一步运用。
参考来源:《中国中医药信息杂志》2010年10月17卷10期;《二仙汤在男科疾病中的研究进展》;凌文浩,指导:杨明