西地那非是一种高选择性的竞争性的PDE5抑制剂,其作为第一个有效的口服治疗ED的药物,它的出现革新了ED治疗方法,该药使用方便,可逆性强,具有特殊的作用机制,易于被患者接受,近来在临床上已被广泛地使用。西地那非对PDE5的特异性较对其他的PDE的特异性要高。文献报道的西地那非对PDE5的IC50有较大的差异,可能是因为PDE5酶的不同组织来源,或其纯度不同,或缓冲液的成分不同及分析条件的不同所引起的\[1,8,1213\],但是西地那非对PDE5的IC50较对其他的PDEs的IC50要低得多\[8,14\],即较低浓度的西地那非即可对PDE5活性的50%形成抑制。
西地那非对PDE5的高亲和力及非常低IC50的值表明其对PDE5较其他的PDEs在体外有很强的抑制作用,这提示在体内西地那非达到治疗作用的浓度可能很低,但是药物在作用部位所需的实际浓度还受到药物代谢动力学的影响,这是因为虽然低IC50的值可反映药物的作用力强,但一种药物作用的强弱与其临床上的治疗效果并不总相一致,不能作为反映或衡量临床治疗效果的标准。
实验研究表明:西地那非抑制PDE5的效能是抑制PDE1、PDE2、PDE3、PDE4的80-8500倍\[8\],是抑制PDE7、PDE8、PDE9、PDE10、PDE11的750-8500倍\[4\]。所以,在治疗ED的治疗剂量时,西地那非并不因抑制除PDE5外的上述其他PDEs而继发产生副作用,这些从西地那非对其他的PDEs有较高的IC50而得到反映,例如,西地那非对PDE3与PDE5的IC50比值>4600,PDE3对cGMP和cAMP均有作用,其涉及心肌收缩功能的调节,实验研究表明10μmol/L的西地那非并未显示对心肌收缩有影响,所以治疗量的西地那非并未因对PDE3的抑制作用而产生明显的心脏功能的副反应\[6\]。除了上述的各种PDEs外,西地那非对定位于视网膜杆细胞的PDE6作用较强,其对PDE5的选择性约为PDE6的7.7-16.6倍。在口服100mg西地那非后,血浆中的峰浓度达500ng/mL,但是其96%将与血浆蛋白质相结合\[21\],口服25mg-100mg的西地那非后,计算出的血浆中游离的西地那非浓度为6.7-27ng/mL\[15\],这样的浓度足以产生对PDE5的50%抑制效应而达到治疗ED的效果。在口服100mg后,血浆游离西地那非也可以因为抑制视网膜杆细胞的PDE6而产生临床上少见的视觉综合征如视觉蓝色调,视觉明亮感增加等改变,但是因西地那非被人体迅速清除(其血浆半衰期为3-5h),所以这种副反应多在几分钟或约1h后即恢复正常。
只有在受到性刺激以及随后的NOcGMP通路被激活后,西地那非才表现为一种治疗性的PDE5抑制反应\[8\]。其对人阴茎海绵体的神经源性松弛作用通过体外的实验研究得到证明\[8\]:阴茎海绵体组织先用phenylephrine(一种α1受体阻滞剂)作用,模拟海绵体平滑肌的半收缩状态。在没有电刺激时,也即无神经原释放NO以及其他神经递质时,西地那非对海绵体平滑肌无作用,但是,在接受电刺激以后,西地那非增强了对NO依赖的海绵体松弛作用,而且此作用与西地那非的浓度呈正相关,在10nmol/L时即有明显的松弛作用。在另一项研究中,仅使用西地那非,培养中的人海绵体平滑肌细胞的cGMP并不增加,而在西地那非与NO(硝普钠所产生)的混合液中,培养的人海绵体平滑肌细胞内的cGMP却增多\[14\]。这些研究表明:神经源性的NO诱导的人海绵体平滑肌细胞的松弛,主要是通过NO作用于鸟苷酸环化酶,使cGMP的合成增加;随后,PDE5被西地那非所抑制,cGMP的水解减少;两者的综合作用,使cGMP在细胞内积累而产生效应。
NO是一种作用于全身循环系统的重要的神经递质,介导血管平滑肌的松弛作用\[16\],PDE5也分布在血管平滑肌细胞中;当西地那非与硝酸酯类药物联合使用时,因为两者在不同的步骤中发挥作用,即硝酸酯类通过激活鸟苷酸环化酶而升高cGMP的浓度,而西地那非通过抑制可以PDE5而使抑制cGMP的水解,所以会产生协同作用\[17\]。在间断或有规律地接受硝酸酯类药物治疗的患者中禁止使用西地那非,已在该药的说明书中予以明确说明。
参考来源:《现代泌尿外科杂志》2006年第10卷第1期;《PDE5在ED治疗中的靶向作用》;胡俊东,鲁雄兵,周四维