【摘要】糖尿病性勃起功能障碍(DED)是糖尿病(DM)常见并发症,国外流行病学研究男性DED的发病率可达35~70%,是非糖尿病ED患者的2倍,其发病机理复杂,已对男性DM患者的生活产生严重影响。目前中医药对DED的研究已取得一定的进展,但也存在诸多问题。本文从血管、神经病变、内分泌因素、以及神经递质等多方面探讨DED的发病机理,同时对中医药治疗DED的研究现状做一综述。
【关键词】糖尿病;勃起功能障碍;阳瘘;中医;综述
糖尿病性勃起功能障碍(diabetic erectile dysfunction,DED)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)最常见的并发症之一,而DM也是最常见内分泌性ED的病因。Bacon等在美国的问卷调查显示,DED的发生率几乎为非DM患者的2倍,甚至是部分DM患者的首发症状。Penson等在意大利的研究表明,随年龄和病程的增长,DED的发病率明显增加,2型糖尿病(T2DM)合并DED的发生率要略高于1型糖尿病(T1DM)。由于DED发病机理复杂,目前现代医学尚缺乏特异性治疗方法,而中医药治疗DED取得一定疗效。现将近年来DED发病机理以及中医药治疗DED的研究现状做综述如下。
1 DED发病机理
DED是神经内分泌调节的复杂的血管病变,发病机制复杂,涉及到神经、血管、代谢、内分泌和神经递质等多方面因素,且在不同患者、病程的不同阶段又有不同的机制。
1.1 血管因素 血管组织改变是DED的病理学基
础,阴茎海绵体平滑肌舒张、动脉血流入、静脉关闭是阴茎勃起的三个要素,同时球海绵体肌和坐骨海绵体肌收缩,使阴茎进一步勃起,任何影响阴茎内血量改变和海绵体平滑肌舒张的因素均可以产生ED。
DM大血管与微血管病变共同作用,使阴茎海绵体血液灌注不足,缺氧,引起海绵体平滑肌纤维化增多,发生不可逆的损害及静脉闭合功能丧失;高血糖可以破坏白膜的超微结构,纤维波形结构消失,排列不规则,影响对静脉闭合功能;脂代谢异常可导致阴茎的中、小动脉粥样硬化,使管腔狭窄,阴茎供血不足,最终导致DED。刘氏等分析DM大鼠阴茎细胞凋亡和测量并测量阴茎动脉血管管径和管壁厚度,结果DM大鼠出现阴茎海绵体细胞凋亡,阴茎动脉血管管径变小,管壁增厚。DM患者血液粘稠度会增加,使血液动力学发生改变,林氏等研究显示DED患者的全血粘度、血浆粘度、血球压积、还原粘度及红细胞聚集指数均明显高于DM非ED患者。
Doppler超声可以是根据声音的强弱和描记波的形态对血管功能状态进行判断,王氏等阴茎海绵体注射前列地尔,进行Doppler超声检查,结果DED患者的收缩期最大流速、血管内径与非DM的ED患者的差异具有统计学意义。由于Doppler检测易受探头的位置、深度和角度等影响,而阴茎海绵体血管造影可以克服此缺点,并月.是诊断静脉性ED的可靠方法,可以准确显示静脉瘘,充分了解阴茎静脉解剖及静脉闭合功能不全的机制。
1.2 神经病变 神经病变及神经递质的改变是DED发病的中心环节。勃起受到周围神经和中枢神经的共同调控,正常勃起反射弧的传入神经为阴茎背神经和阴部神经,传出神经为骶副交感神经,在传导通路中的任何一个环节出现病变均可导致ED的产生。
由于DM患者长期受高血糖、高血脂及血管内皮改变的综合作用,周围神经和自主神经几乎都有不同程度的器质性或功能性改变。DM对外周神经的损害表现为神经髓鞘及轴突的改变,包括:轴索萎缩,脱髓鞘,有髓纤维密度减少。运动神经传导速度(MNCV)是检测周围神经功能的常用电生理指标之一,目前已证实DED患者阴茎背神经传导速度明显下降。胡氏等 对56名T2DM患者检测正中神经、尺神经、腓总神经和胫神经的MNCV,在DM伴与不伴ED的患者之间,MNCV有显著性差异。
乙酰胆碱酯酶(AchE)是植物神经的主要神经递质,钟氏等 通过实验观察到大鼠脊髓和阴茎AchE阳性神经纤维在12周时均显著减少,表明DED伴随脊髓和乙酰胆碱的减少。神经营养因子(hNGF)在神经的发育、分化和再生过程中发挥着重要作用,其异常变化是DM周围神经病变的发病机制之一,张氏等光镜下发现DED大鼠坐骨神经髓鞘肿胀或脱失,轴突萎缩甚至消失;用hNGF或胰岛素处理的大鼠神经纤维形态未见明显异常。表明hNGF可促进神经元存活和分化,促进轴突生长及修复、调节神经丝的合成、维持轴突口径、调节自身受体、促进神经递质合成等作用,参与DED的发病。
1.3 内分泌异常 内分泌改变也是导致DED的重要因素,主要是雄激素(T)水平下降。Stellato等通过1709人的大规模前瞻性调查表明男性DM患者与非DM患者的总睾酮(rI11)及游离睾酮(FT)均有显著性差异。其原因为DM患者伴有垂体、性腺轴功能紊乱,表现为问质细胞功能障碍,睾丸间质细胞数量减少、体积变小、超微结构呈现滑面内质网减少、脂质聚积、胞质中出现退变的髓鞘样结构;或者睾酮在外周转化增强,导致T降。此外,T对维持性欲有重要作用,因此也可以通过影响性欲导致DED的发生。
有报道DM患者中FT同糖化血红蛋白呈负相关,说明FT同血糖控制水平有一定关系,并且与年龄、病程相关。张氏等通过研究发现,DM患者伴或不伴ED,其外周血白细胞的雄激素受体(AR)水平均降低;而且与DM无ED组相比,DED组的AR水平进一步降低,提示AR水平降低以及雌雄激素作用失调,可能是导致DED的一个重要原因。
但也有研究发现DM伴或不伴ED组,两者的性激素水平没有明显差异性。Alexopoulou等用T替代治疗对DED疗效甚微。故多数学者认为T下降仅是DED发生的次要原因,神经、血管、内皮细胞及肌源性因素发挥更重要的作用。
近年来,对DED研究多集中在DM对海绵窦内皮细胞及海绵体平滑肌的影响。内皮细胞产生一氧化氮(NO)和内皮素(ET)直接作用于平滑肌细胞,NO和ET-1局部含量的改变影响海绵体平滑肌的舒张及收缩。因此,DM所引起的NO和ET-1的改变在DED发病中有重要意义。
局部NO浓度改变是DED发生的中心环节,有报道DM患者nNOS和ET介导的松弛效应受损导致NO释放不足,并认为NO合成减少是ED发生的主要原因。DM患者体内产生过度的氧自由基如超氧化物阴离子(O-),与NO反应生成过氧化亚硝酸根离子而使NO灭活。此外,糖基化终末产物(AGEs)使局部NO灭活增加。
DM可影响nNOS、iNOS、eNOS的表达,且活性随病程的延长而下降。朱氏等¨ 研究发现DED阴茎组织中eNOSmRNA下降最明显,提示eNOS表达下降参与DED的发病。此外RhoA/Rho-kinase也可能对eNOS有抑制作用,Bivalacqua将含AAVCMVT19NRhoA基因的病毒转染DM大鼠,结果其RhoA/Rho-kinase和MYPT-1的磷酸化过程受到抑制,同时海绵体内eNOS、cNOS的活性和cGMP的水平恢复到与正常大鼠对照组一致。
1.5 AGEs在DED的发病过程中起重要作用
AGEs是葡萄糖与蛋白质、脂质和核酸等物质之间通过非酶糖化反应形成的共价化合物,是一种异质性的复合物。AGEs在组织蛋白中长期积聚,损害白膜和平滑肌的功能,进而损害血管扩张功能;其次,AGEs作用于内皮细胞表面的受体,引发局部细胞生长因子产生;最后,细胞内形成的AGEs可直接改变细胞内蛋白,并可能改变DNA功能。此外,AGEs在血管壁不断的沉积,使胶原纤维机械强度增加,血管硬化,再加上微血管病变的协同作用,阴茎海绵体组织缺血、缺氧,血管内径变小,阴茎血液灌注不足,最终导致ED。AGEs使局部NO灭活增加导致海绵体局部NO水平降低。xu等也通过对兔股动脉内注射糖化糖基化终产物(AGEs-Glu)及对试管内人脐静脉内皮细胞的研究,证明AGEs在体内和体外均可灭活NO。Usta等实验研究发现,给予AGE抑制剂可以改善糖尿病大鼠的ED,说明AGE在DED的发生发展中有重要作用。
2 中医药研究现状
2.1 中医药对DED病因病机认识
中医学并无DED病名,根据其特点可将其归属于“消渴”、“阳痿”等范畴。“消渴”、“阳痿”最早均记载于《内经》。《素问·痿论》日:“思想无穷,所愿不得,意淫于外,人房太甚,宗筋弛纵,发为筋痿。”DM发病在于肺燥、胃热、肾虚。《丹溪心法·消渴》中说:“酒面无节,酷嗜炙……脏腑生热,燥热炽盛,津液干焦”《备急千金要方·消渴》中说:“盛壮之时,不自慎惜,快情纵欲,极意房中,稍至年大,肾气虚竭。”DED则在消渴基础上发展而来,《景岳全书》说:“阳痿不起,多由命门火衰、精气虚冷,或以七情劳倦,损伤生阳之气……亦有因湿热炽盛,以致宗筋驰纵而为痿弱者。”本病病位在宗筋,基本病机为阴虚燥热,脏器功能受损,气血阴阳亏虚,尤其是阴液不足,以致宗筋失养;久病人络,脉络瘀阻,宗筋失用。有学者认为毒邪壅结是DED发生的始动因素,脉络瘀阻是病理关键。总之本病为本虚标实证,其中以气阴亏虚为其要,或兼夹肝郁、脾虚、湿热、痰浊。
2.2 中医药治疗DED的基础研究
目前,关于中医药治疗DED的基础研究较少,张氏等研究发现杜仲可以提高大鼠扑捉次数,使阴茎组织中nNOS表达显著增强,可提高SOD活性和α-actin表达。电镜下杜仲可以改善阴茎组织有髓神经纤维髓鞘有序排布及平滑肌细胞和细胞器。杨氏等研究表明艾炙对DED大鼠的血糖有一定改善作用,能较明显改善其勃起功能,提高阴茎中总NOS、cNOS、iNOS及cGMP含量。张氏等测定DED大鼠阴茎平滑肌组织中TGF-β1、a-SMA、inos、PDE5,发现补肾活血合剂(由淫羊藿、葛根、川芎等组成)对其有明显的改善作用。
2.3 中医药治疗DED的临床研究——辨证论治与辨病论治
辨证论治是中医基本特点之一,朴氏治疗DED,辨证分5型:肝经湿热证,予以龙胆泻肝汤清利肝经湿热;气滞血瘀证,予以血府逐瘀汤理气活血;心脾两虚证,予以归脾汤补益心脾;肾阳不足证,以右归丸温补肾阳;肾阴亏损证,以左归丸滋养肾阴。
在临床治疗过程中,在辨证论治之外,辨病论治也取得了较好疗效。郭氏等用四逆散加减治疗DED56例,总有效率为85.7%。《素问·痿论》有“筋痿者,生于肝使内也”,在当代社会,情志致病更常见,从肝论治也更具有现实意义。“治痿独取阳明”,培补后天以养先天,李氏等自拟双补四物汤(黄芪、山药、苍术、陈皮、熟地、枸杞、巴戟天、当归、丹参、川芎、赤芍)治疗DED,治疗组总有效率为88%,优于对照组的总有效率45%。消渴日久耗气伤阴,气血运行不畅,脉络瘀阻,黄氏昕用益肾通络法治疗DED,在降糖治疗的基础上,治疗组合用中药益肾通络法(菟丝子、枸杞子、制首乌、黄精、山药、山萸肉、五味子、熟地、丹参、当归尾、川芎、蜈蚣、牛膝),通过国际勃起功能问卷(IIEF-5)评分,结果治疗组总有效率89.6%,优于对照组。现代研究证实,补肾活血中药可以明显改善DM患者微循环,扩张血管,降低血液粘稠度,增加神经传导速度,有助于改善勃起。糖毒是由于脏腑功能失调,代谢障碍,使血糖转化为致病因素而形成。吴氏针对糖毒致病提出解毒化瘀通络起痿,不仅针对糖毒的燥热本性,选取黄连、黄芩、生石膏、玄参等清热解毒,而且着重于调整脏腑功能,增强机体代谢排毒机制,如选取苍术、葛根、生地黄、山茱萸、黄芪、枸杞子等改善脾肾气化功能。
3 现状与展望
近年来,中医药治疗DED取得良好的临床疗效,无论是辨证论治还是专病专方,其疗效大多令人满意。但仍存在不足:(1)目前中医药治疗DED的基础研究较少,目前为数不多的基础研究结果提示中药治疗DED的治疗方面具有自身的特点和优势,值得进一步深人研究;(2)目前中医药研究大多集中在病例的临床观察和经验总结,样本量较少,且方药灵活性较大,并且缺乏对照、随机、一定治疗周期的严谨设计;(3)目前研究多围绕临床疗效,缺少中医药治疗DED的机理研究,特别是目前研究热点之DM对海绵窦内皮细胞及海绵体平滑肌的影响以及L-Arg-NO-cGMP通路;(4)对于DED的证候研究,目前鲜有报道;(5)疗效指标判断,大部分文献都未采用国际公认的IIEF-5,甚至缺少阳性药对照组,只是进行治疗前后的对比统计。
中医药治疗DED的未来展望:(1)应结合中医理论开展基础研究,揭示中医药治疗DED的作用机理,同时希望借助基因技术的发展,建立DED基因大鼠模型,为开展基础研究带来便利;(2)随着新的病因病机如“糖毒”、“毒瘀致痿”等学说的发展,为中医药治疗带来了新的治疗思路与方法;(3)期待中医药治疗DED诊疗指南的早日颁布,为广大科研工作者提供统一规范的辨证分型、疗效判断标准,以便于开展多中心,大样本的临床研究。
(吴宗传,戴宁,糖尿病性勃起功能障碍发病机理与中医药研究现状[J]江西中医药2011年9月第9期总42卷第345期:75-78)