骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一种增龄性退化性疾病,目前全世界大约有2亿患者,OP已成为全球面临的主要公共健康问题之一。人们以往更多关注的是女性骨质疏松,随着社会老龄化,医疗服务的改善及寿命的延长,男性骨质疏松(male osteoporosis,MOP)问题日益突出。美国国家健康与营养调查Ⅲ(NHANES Ⅲ)研究发现50岁以上成人进行股骨颈双能X线吸收测定法(DEXA)扫描估计男性骨量减少47%,OP发生率6%。据2002年美国NHANES Ⅲ数据,美国国家骨质疏松基金委(NOF)估计目前美国约有200万男性患有OP,占美国OP人口的20%.2003—2006年我国全国性大规模流行病学调查显示,50岁以上人群以椎体和股骨胫骨密度(BMD)值为基础的OP总患病率男性为14.4%。与女性相比,
MOP诊断率低,骨折后常常不能进行积极有效的治疗。因此MOP日渐受到临床医生的重视。
老年男性骨密度每年约降低1%,50岁以上男性约20%在一生中会发生骨质疏松性骨折。骨质疏松性髋骨骨折,男性约占30%,而髋骨骨折是所有骨折中致残和致死的最主要原因。骨质疏松性骨折给社会、医疗卫生服务系统、家庭与个人带来沉重经济负担。在骨质疏松性骨折发生前,可以预防及诊治骨质疏松、因此,有必要对MOP患者进行恰当的监测及有效治疗。不过目前可获得有关MOP的资料非常少。
男性与女性OP表型不同。女性骨密度在绝经后急剧下降,临床表现突出;而男性血液中雌二醇水平呈低浓度,随着增龄血睾酮及雌二醇水平可能降低,骨密度呈逐步下降,MOP临床表现隐匿,不易引起医务人员及患者的重视。骨量的自然丢失对于男性骨健康也很重要。即使骨量丢失的速度不比女性快,但男性因增龄性骨量减少和以及潜在的激素缺乏而最终发展为OP。有研究表明前列腺癌去性腺治疗的男性由于性激素缺乏,骨折的风险增加。女性桡骨远端的骨小梁减少,且随年龄增长逐渐减慢;而男性主要是骨小梁变薄,且一生中持续变薄,两者的这些差别可导致骨折的发生。
有大量的危险因素与OP有关。需要危险因素在男性和女性认为是等同的。一项荟萃分析数据显示50岁或以上男性骨折风险因素为年龄、吸烟、低体质量、制动、缺乏体力活动和既往骨折史。男性雌激素水平是骨折风险的重要预测因子,低于雌激素阈值骨折风险显著增加。目前相关数据很少,MOP与骨折阈值可借用女性的标准,在今后实践中应探讨男性人群的骨折阈值标准。
NOF和英国国家骨质疏松指南小组(NOGG)均推荐50岁及以上男性有骨质疏松临床风险因素者,应评估骨折风险。骨质疏松的严重后果是发生骨质疏松性骨折(脆性骨折),即在收到轻微创伤或日常活动即可发生的骨折。男性一生发生骨质疏松性骨折的危险性(13%)高于前列腺癌。
NOF和国际临床骨密度学会推荐,如果存在骨折危险因素应进行骨密度检测;同时也推荐从未行骨密度检测的70岁以上男性进行骨密度检测。骨密度的结果参照世界卫生组织(WHO)根据女性数据制定的标准。一直以来,MOP诊断用男性还是女性参考T值存在较大分歧。骨密度与骨折风险之间是否存在性别差异,各种研究结果迥异。目前大多数有关骨密度的研究对男性提出了性别特异性参考T值。
但NOGG推荐,如果存在风险因素应使用WHO新的骨折风险评估法(FRAX法 )进行骨折风险评估。新版FRAX法采用股骨胫骨密度绝对值,不分男女,根据9项前瞻性队列研究确定关键危险因素,可预测10年 的绝对骨折风险,不管有无骨密度均可使用。这些因素包括既往曾发生骨质疏松性骨折、父母髋部骨折史、目前吸烟状态、长期服用糖皮质激素、风湿性关节炎、其他原因引起的继发性骨质疏松和每日饮酒3杯或以上。此外NOF指南提出,存在低髋部骨密度的患者也推荐使用FRAX法,FRAX法纳入了多种因素而十分实用,但新FRAX法信息申明需结合临床评估收益与不良风险。当风险监测提示患者需要进行骨质疏松治疗,重要的是还需判断患者是原发性骨质疏松还是右营养代谢絮乱及药物治疗引起的继发性骨质疏松。评估继发性骨质疏松需验证及治疗基础疾病,这对于MOP尤为重要。一项研究发现,234名男性因低骨密度临床考虑为代谢性骨病,其中75%的患者为继发性骨质疏松。
目前可获取的MOP治疗方面没有很好的研究,且治疗相关资料十分有限。最近越来越多的指南也逐渐包括男性,但检查和治疗的推荐没有性别特异性。许多MOP的临床药物研究使用骨密度而不是骨折作为终点。当考虑给MOP患者选择药物的时候,必须指出这些药物还可能用于男性其他非OP性骨代谢絮乱性疾病。例如,静脉注射双磷酸盐常用于男性骨转移性癌,也用于治疗Paget病。这些药物的应用为该药可能为MOP治疗提供依据。然而,无论治疗Paget病还是辅助癌症治疗的药物剂量都要高于骨质疏松治疗所需剂量。因此,任何使用这些药物研究的数据难以推广应用于减少男性骨质疏松性骨折的发生。
目前MOP主要治疗药物为二磷酸盐,与女性相同。现在美国食品和药品监督管理局(FDA)已批准阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和佐来磷酸钠用于MOP治疗。NOGG治疗推荐阿仑磷酸盐作为一线药物治疗,而且廉价。如果阿仑膦酸盐不能耐受,则推荐其他药物治疗。NOF总结了骨质疏松症治疗,但没有专门推荐何种药物应该作为一线治疗药物。因此,临床评估在决定选择最合适的药物种类时起了重要作用。
睾酮在治疗MOP中的作用引起了人们的关注。睾酮补充治疗能增加骨密度,而且骨密度增加的幅度与基础睾酮水平呈负相关。然而进一步睾酮作用研究发现,低睾酮水平患者补充睾酮可改善脊椎骨密度而不是髋部骨密度。当时睾酮在OP的治疗指南中未被提及,表明标准的OP治疗或许是最恰当的治疗。因为无论激素水平如何,患者均可获益。用睾酮及(或)肾上腺雄激素脱氢表雄酮(DHEA)保存老年男性的骨量、肌肉量与维持其生活质量是目前讨论和争议的热点问题。目前尚不清楚睾酮在老年男性中的疗效,有关学会建议进行临床研究以确定睾酮对骨骼等重要临床目标的作用。
近年来,相关动物实验已证实选择性雄激素受体调节剂(SARMs)可使小鼠的骨密度及骨强度明显增加。临床目前动物试验数据显示,有多种此类化合物对骨骼和肌肉有益处而对前列腺无不良反应,但目前尚未见有它们对人类骨骼和非骨骼组织的有效性或安全性资料。对于SARMs是否也可用于MOP治疗已受到广泛关注。
虽然选择性雌激素受体调节剂(SERMs)雷洛昔芬目前尚未批准用于男性,但此前研究发现因前列腺癌而接受性腺抑制治疗的男性应用该药可降低骨转换,增加多部位的骨密度。此外,对1389例接受去势治疗的前列腺癌患者应用托瑞米芬(toremifene)能显著减少脊椎骨折。因此,SERMs应用于前列腺癌患者可以治疗骨量丢失,但是否可用于未接受性腺抑制的老年男性,则尚待进一步研究。
狄诺塞麦(denosumab)为高亲和力的核因子κB受体活化因子配体(RANKL)单克隆抗体,可阻断破骨细胞成熟。动物实验证实此药可减少骨量丢失。Smith等在一项多中心双盲研究中,将因前列腺癌而接受去势治疗的患者随机分为2组(每组734例),分别给予狄诺塞麦(每6个月皮下注射60 mg)或安慰剂,24个月后,狄诺塞麦组的腰椎骨密度增加5.6%,而安慰剂组降低1%;而狄诺塞麦组的髋骨、股骨颈和桡骨远端骨密度也显著增高。在36个月时,狄诺塞麦组的新发脊椎骨折降低了62%(狄诺塞麦组1.5%,安慰剂组3.9%)。
此外,治疗骨质疏松的最新药物还包括锶盐、神经肽、生长因子、胰岛素样生长因子等。
某些康骨质疏松药物可能引起严重过敏等不良反应,这些药物的临床应用还有待商榷。然而,临床医师必须知道年龄较大的患者较年轻的患者易于出现不良反应。下颌骨坏死是双磷酸盐特征性不良反应,其在癌症患者接受双磷酸盐治疗最高发。现有证据提示男性和女性发展为下颌骨坏死存在相同的风险。在骨质疏松临床试验中未发现下颌骨坏死不良反应,但在应用狄诺塞麦治疗骨转移性癌症时有报道。骨癌时常大剂量应用狄诺塞麦,下颌骨坏死与狄诺塞麦呈剂量相关性。还需要更多的证据证实狄诺塞麦与下颌骨坏死有特异性关联。
近来更多的研究表明OP也是一种威胁男性健康的疾病。目前已有的骨质疏松治疗对男性患者研究的不很充分,但是当衡量药物治疗的收益与风险时,依照目前已有的研究也是恰当的。对于MOP的认识及其治疗方法虽已取得相当大的进展,但仍存在许多问题。未来的研究应该为预防骨折提供更多的信息。FRAX评分采用股骨胫骨密度绝对值和女性参考T值评分作为评估标准,但对于是否应当使用男性或女性的参考范围来定义MOP仍有争议。在发病机制方面,需要更好地了解引起男性骨质丢失的激素和非激素因子。特别是年轻人中骨小梁减少的机制。今后需要进一步研究明确目前康骨质疏松治疗对于男性骨折患者是否与女性患者一样,具有相同的效应;对于老年男性与青年男性产生效果是否相同。最后提高MOP的诊断率及积极治疗MOP,充分认识MOP致残与致死风险性,及早预防与干预该疾病已显得十分迫切。
以上文章参考文献:中华风湿病学杂志2011年8月第15卷第8期 陶怡