骨关节炎(osteoarthritis)是最常见的一种关节炎,是老年人关节致残的主要原因。骨关节炎的危险因素包括女性、年龄、肥胖、遗传、外伤、关节承重等,其发病机制尚不清楚,传统的观念认为,骨关节炎是关节软骨的退行性变,非炎症因子参与;近年来研究发现,代谢性炎症及炎症因子在骨关节炎发病中起着重要作用,现综述如下。
1 代谢性炎症的概念
过去认为白色脂肪组织只具有简单的能量存储功能,近年来研究表明,白色脂肪组织活化增加了促炎症细胞因子如白细胞介素(IL)-α、IL-1、肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-18等的产生,脂肪细胞能产生和调节多种代谢与激素信号分子。
肥胖可引起代谢紊乱和低度慢性炎症反应,临床和实验证明骨关节炎、2型糖尿病、粥样硬化性心血管事件与肥胖同是一种“低炎症状态”。Hotamisligilm于2006年撰文将代谢引发的炎症命名为“代谢性炎症”。
Hashimoto等发现体质量指数(BMI)与空腹糖耐量实验(0GTT)是增加C反应蛋白(CRP)水平的2个独立因素。Ding等发现代谢性炎症参与骨关节炎的发病,BMI、肥胖与膝关节软骨缺损、软骨下骨面积大小呈正相关,肥胖与膝骨关节炎的患病率呈正相关。
2 脂肪细胞因子与骨关节炎
脂肪细胞因子是由脂肪细胞产生和分泌的一些特殊蛋白质,有调控炎症和免疫应答的作用。目前研究最多的包括瘦素(1eptin)、脂联素(adiponectin)、抵抗素(resistin)及内脂素(visfatin),其致航炎作用及其与炎症因子的关系见表1。
2.1 瘦素:
又称为肥胖基因,是近年来的研究热点之一,它主要由白色脂肪组织合成分泌。人血清中瘦素水平与身体脂肪的含量呈正相关。瘦素受体在外周组织及关节软骨细胞上均有广泛的表达。
Dumond等旧首次发现将瘦素注射人大鼠的膝关节后,可以刺激2种软骨生长因子,即胰岛素样生长因子(IGF)-P和转化生长因子(TGF)-β的表达,继而增加蛋白多糖的合成,且瘦素浓度在关节腔内和循环中存在的差异可能调节着关节软骨细胞的增殖和合成功能,并且这种差异可能影响着骨关节炎进程中的骨赘形成,他们发现在骨关节炎患者的关节液中存在瘦素,其瘦素的表达比正常关节软骨明显增多,且瘦素的表程度与软骨破坏程度呈正相关。
在老年人群血液中瘦素水平与膝关节软骨容积呈负相关,与髋关节关节腔狭窄呈正相关,同时瘦素可上调基质金属蛋白酶(MMP)-13的表达,促进IL-6、IL-1β和TNF-α等炎症因子的产生,诱导炎症的发生,在骨关节炎中可能发挥显著作用。
2.2 脂联素:
脂联素和瘦素具有相反的作用,脂联素具有“抗炎”作用。有究发现肥胖患者血浆中的脂联素水平明显减少,并与BMI及炎症指标CRP、IL-6、IL-18呈负相关。
与健康人相比,骨关节炎患者软骨、骨、滑膜中脂联素水平下降,其脂联素在关节滑液中的水平是血液中的100倍,能下调软骨细胞IL-1诱导的MMP-13的表达,上调基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)-2的表达,提示脂联素对关节软骨可能有保护作用。
Honsawek和Chayanupatkull91研究表明,血浆和关节滑液中的脂联素水平骨关节炎疾病严重程度呈负相关。
说明不论是在关节中还是在血液中脂联素的缺乏将促进炎症的发生及关节结构的破坏,脂联素在骨关节炎中起到保护性作用。
2.3 抵抗素:
在动物模型中,抵抗素被认为是连接肥胖和胰岛素抵抗的枢纽。有报道指出抵抗素在骨关节炎和类风湿关节炎(RA)患者血浆、关节液及关节滑膜中含量增加。
此外,在RA患者中,血浆抵抗素水平与CRP及28个关节疾病活动度(DAS28)明确相关,抵抗素与关节软骨的降解也有关,研究显示在半月板或前交叉韧带撕裂导致的膝关节外伤患者的关节液和血中,抵抗素迅速增加,免疫荧光法显示抵抗素存在于关节滑膜而不是关节软骨中。
此外,在软骨体外移植试验中,抵抗素可以减少软骨蛋白多糖的合成,软骨细胞产生高水平的IL-6、IL-8、前列腺素E2。
2.4 内脂素:
又称为B细胞前体克隆增强因子(PBEF),其功能是多效性的,包括刺激促炎细胞因子的产生。有研究提出在人类骨关节炎软骨细胞中内脂素的表达有所增,并且能刺激MMP-3、MMP-9、前列腺素E2和聚蛋白多糖酶的产生,故推测内脂素可能对软骨有分解作用。
3 炎症细胞因子及相关合成代谢细胞因子
炎症细胞因子与脂肪细胞因子相互作用,协同其他相关合成代谢细胞因子共同影响骨关节炎的发病,下介绍几种发挥关键作用的细胞因子,如IL.6及其蛋白家族、IL-18、IL-1、TNF-α、MMPs、IL-17、IL-23、IL-10等。
3.1 IL-6及其蛋白家族
3.1.1 IL-6:
脂肪组织中脂肪细胞和巨噬细胞可产生IL-6(15%——30%血循环中IL-6来自脂肪组织)。IL-6、IL-1β和TNF-α在早期骨关节炎中可被测定,它们均促进软骨的降解和诱导骨吸收旧。
体内研究发现,IL-6可介导IL-1抑制软骨细胞合成蛋白多糖,并与IL-1协同诱导软骨细胞产生过氧化反应,导致胶原酶对胶原的降解、促进软骨吸收,导致滑膜炎症及关节疼痛。随着IL-6水平的升高,节软骨损失也增多。
Ding等提出老年人CRP、IL-6、TNF-α可以预测2年后骨密度损失,2年内CRP和IL-6的改变与骨密度的改变呈负相关。Stannus等报道老年人与膝骨关节炎患者血液中高水平IL-6能增加2年后膝关节软骨的损失。
3.1.2制瘤素M:
制瘤素M是IL.6蛋自家族中的成员之一,制瘤素对软骨MMPs的表达起着关键的调节作用,制瘤素M结合TNF-α能够增强MMP-3、MMP-13的活性,同时抑制TIMP-1的基因达,这种累加效应在体外实验中可导致软骨和骨的损坏,其病理改变类似于人骨关节炎。
3.1.3白血病抑制因子(LIF):
白血病抑制因子也是IL-6蛋白家族中的一员。Lotz等先发现软骨细胞和滑膜细胞能够对IL-1β、脂多糖及TNF-α仅作出反应合成LIF,LIF在关节炎患者的关节中表达过度。
Lisignoli等发现来自骨关节炎患者和RA患者股骨分离出的骨髓基质细胞和成熟的成骨细胞,仅有骨髓基质细胞能合成少量LIF,LIF可能参与骨重建。LIF在骨关节炎发病机制中作用目前仍存在争议,有待进一步探索。
3.2 IL-18
IL-18与IL.1密切相关,IL-18受体是IL-1受体/Toll样受体(TLR)超家族中一员,与IL-1生物活性不同的是,IL-18可以上调体外培养软骨视或软骨细胞MMPs水平及增加环氧化酶(cox)一2的合成、诱导一氧化氮合酶(iNOS),IL-18结合IL-12、1L-15或TNF-α可以诱导干扰素的合成,在炎性关节的发病中起着关键作用。
IL-18诱导关节滑膜中强促炎介质前列腺素E2的产生,引起软骨细胞损伤。体外研究发现,IL-18可抑制Ⅱ型胶原蛋白表达,减少整合蛋白受体的合成,增加环氧化酶-2的合成,活化软骨细胞中半胱氨酸蛋白酶-3从而导致细胞凋亡刚,同时体外实验发现IL-18能够上调MMPs和聚蛋白多糖酶其mRNA的表达,参与骨关节炎发病机制。
3.3 IL-1
正常的滑膜细胞只产生微量的IL-1,而膝骨关节炎患者的滑膜组织分泌IL-1的表现明显活跃,肥胖引起的低炎症状态下,粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM.CSF)水平升高,也能促进IL-1的上调表达,增加IL-1B的合成。
抑制或减少IL-1产生的药物能够缓解膝骨关节炎的症状,减缓膝骨关节炎进展。IL-1可分为IL-1a和IL-113两种亚型,膝关节滑膜细胞的上清液IL-1主要以IL-113为主。