免疫抑制剂之进展与方向

 

    自1980年环孢灵（cyclosporine）问世使用在器官受赠者身上，抑制受赠者的免疫能力，使得器官移植成功率大为提升。但是免疫抑制剂本身亦有一定程度的副作用，因此如何调整药物浓度及新药的发明一直是移植学界的重点。由于免疫生物学及免疫药物学的长足进步，使得我们对免疫抑制剂的作用机转更加了解。过去数年，许多新药如Mycophenolate mofetil(MMF CellCept)、Taclolimus(FK-506 Prograf)、口服乳化剂型的环孢灵(Neoral)及第二型体介素受器的单株抗体(Anti-IL-2R)均已相继使用在临床上。本届大会在免疫抑制剂的研究发表相当蓬勃，仅将之归纳如下：   

 

    传统上，诱导疗法采用三合一方式如Cyclosporine + Steroid + Azathioprine，自1995年FDA核准使用MMF后，MMF已取代Azathioprine成为三合一治疗的新配方。过去欧美使用方式为3g/day，的确可以减低急性排斥；若产生急性排斥时，治疗急性排斥所需要OKT-3的剂量则较低。但是高剂量的MMF(3g/day)也会增加肠胃毒性及巨细胞病毒(CMV)感染的机会，然而本次大会指出低剂量的MMF(2g/day)亦可得到类似高剂量MMF的疗效。另外亦有报告使用FK-506取代Cyclosprine为三合一诱导疗法，其疗效比Steroid + Cyclosporine +MMF好。在FK-506+Steroid +MMF治疗的这组药物所引起的肾毒性比例较低。FK-506和Neoral的作用机转类似，两者均需经由抑制Calcineurin的作用来抑制T-淋巴球。当FK-506和MMF并用时，可减低FK-506因抑制 Calcineurin所引起的肾毒性。FK-506的最大缺点是会产生胰岛素性糖尿病(IDDM)，但当FK-506和MMF并用时，亦可减低DM的比率。

 

    类固醇是最早使用的抗排斥药物。长期使用类固醇会引起高血压、高血脂症、血管壁增厚，可能会造成慢性排斥。因此，若能减低Steroid的使用剂量或停止使用Steroid，将可减低受赠者产生高血压、高血脂症及慢性排斥的机会。迈阿密大学的Miller只使用FK-506 + MMF(2g/day)在半年内的排斥率仅9.8％。加拿大换肝小组的Greig医师报告说早期停止使用Steroid对预后无差别。但美国伊利诺大学的Dunn医师认为在换肾病人早期停止使用Steroid，其急性排斥率及移植肾因慢性排斥失败的机率均上升。

 

    慢性排斥一直是影响移植器官长期存活率的原因，其病理机转大致用Steroid必须得在其它免疫抑制剂的同时使用下慎重考虑才行。可分为免疫起源和血管病变两大方向。提早停止使用类固醇或降低类固醇剂量即为着眼在减少血管病变所引起的慢性排斥。另外Cyclosporine由于具有肾毒性，FDA于1995批准新剂型的Neoral可提高药物的生化利用率亦即尖峰药物浓度。Neoral的确降低急性排斥的机会及排斥的严重度但亦提高Neoral的肾毒性。法国人Boubenider 在一组已植肾10年的病人，尝试将治疗药物Cyclosporine转成AZA，发现慢性排斥的病人其肾功能急速恶化，其植肾失效率增高，显示Cyclosporine尚无法被完全疏忽及取代。而英国人Cole利用老鼠的主动脉移植模型来比较不同免疫抑制剂对慢性排斥的治疗，他发现Cyclosporine对该模型所引发的慢性排斥并无治疗效果，FK-506及MMF可以降低因免疫起源的慢性排斥，MMF尚可以减低因缺血所造成的伤害。SDZ RAD则对免疫起源及血管病变所引起的慢性排斥，均有显著的治疗效果。Dr. Morris的实验也证实上述药物可控制慢性排斥，此外HMG CoA还原抑制剂藉由控制脂肪代谢亦可减少一定程度的慢性排斥。

 

    植肾后产生急性排斥对肾脏的长期存活率是有明显的影响。在UCLA的移植小组于1990及1992分别发表文章指出急性排斥的次数及creatinine上升程度明显降低移植肾在第一年及第三年的存活率。Basadonna更在1993指出60天内的早期急性排斥有较高的移植肾失败率与慢性排斥。所以未来的免疫抑制剂必须能减少急性排斥的次数及严重度，更必须能预防二次急性排斥。

    治疗急性排斥可分为大剂量的类固醇治疗及淋巴球抗体疗法，特别是淋巴球抗体疗法已被证实比类固醇更具疗效，可以明显降低排斥；但是，该疗法费用高，必需住院治疗，更会提高病毒感染及淋巴球增殖性疾病的机会。本次芝加哥大学发表使用Thymoglobulin在急性排斥的治疗率高达83％，而急性排斥的再发率更低至22％，仅为ATG的一半，显示Thymoglobulin对T-cell的减少的确可以减少排斥的再发率。

 

    虽然近年在免疫抑制剂发展上有长足的进步但是控制急性排斥和受赠者感染间如何取得平衡仍是一大课题。现有的非特异性免疫抑制剂已可将急性排斥率降到13％至25％，但是感染的机会仍无法降低至理想的状态。因此，具专一性免疫抑制剂以控制排斥，且其剂量又不至于引起感染乃是现阶段努力的目标。第二型体介素受器抗体便成为注目焦点所在，Sirolimus(rapamycin)及SDZ-RAD(rapamycin analoque)合并Cyclosporine及prednisolone已证实可减低急性排斥。德国人Nashan使用畸形化第二型体介素受器单株抗体(Chimeric Anti-CD25 monoclonal Ab)即basiliximab(Simulect)及daclizumab(Zenapax)，这两种药物对体介素受器的α炼有高度的亲和力，在合并Cyclosporine治疗病人时可降低急性排斥率又不会增加感染率。在美国及欧洲现也正进行Anti-LFA-1(FTY720)的临床实验，正如Kahan所指出，使用FTY720可以改变淋巴球归向(Homing)及ICAM-1的合成及表现，进而阻断移植肾内皮细胞和受肾者血液循环中白血球的作用，而减低缺血一再灌流作用中的缺血性伤害。

 

    在目前的药物使用下，尸肾的一年存活率已提高到85％至90％之间，急性排斥的控制成效显著，但在慢性排斥及器官失败率上仍无法得到很好的成绩。是否可以在Steroid withdrawal，减少Calcineurin inhibitors (Cyclosporine，FK-506)的使用以降低肾毒性及慢性排斥。另外，药物共享如MMF和FK-506，Cyclosporine和Rapamycin或Anti-Tac Ab和MMF等方向仍需多加努力。

    从最近几年的进步幅度来看，免疫抑制剂的发展，加上分子生物学，基因工程学和耐受性诱导的进展，不出数年，异种间器官的移植梦想是指日可待的。