陆菊明
2 型糖尿病( T2DM) 发病和进展的一个重要原因是胰岛功能进行性衰退,包括β细胞胰岛素分泌缺陷和α 细胞胰高血糖素分泌增加造成的胰岛素与胰高血糖素比例失调。对于许多T2DM 患者,单药口服治疗不能维持血糖控制目标。由胃肠道细胞分泌的肠促胰素包括胰高糖素样肽-1( GLP-1) 和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽( GIP) ,可以调节胰岛细胞功能,增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌、增加胰岛素合成并增强葡萄糖介导的胰腺α 细胞的胰高糖素释放的抑制,改善胃排空和增加饱腹感。由于GLP-1 和GIP 可被二肽基肽酶( DPP-4)
快速降解,抑制DPP-4 酶从而延长内源性GLP-1和GIP 持续作用时间作为药物开发的新靶点被人们所重视。由此,基于调节α 和β 细胞功能的一种新型机制的降糖药物---DPP-4 抑制剂应运而生。沙格列汀( saxagliptin) 即是一种DPP-4 抑制剂( 其结构式见图1) 。
2009 年6 月,欧洲药品评价局( EMEA) 的人用药品委员会( CHMP) 批准沙格列汀与二甲双胍、噻唑烷二酮( TZD) 或磺脲类联合治疗T2DM。推荐剂量为5 mg,qd。7 月31 日,沙格列汀获美国食品药品管理局( FDA) 批准上市。10 月,在欧洲获得上市批准。2011 年5 月17 日,在中国获得上市批准( 商品名: 安立泽,Onglyza) ,具有单药治疗和与二甲双胍联合治疗的双适应症,用于治疗T2DM。
1 作用机制
GLP-1 和GIP 是两种重要的肠促胰素,在食物中营养物质的刺激下分泌释放入血液,通过葡萄糖依赖性方式促胰岛素分泌,调节血糖稳态。GLP-1具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌的特性,其促胰岛素分泌作用在血糖浓度升高时出现,血糖浓度恢复正常则消失。同时,GLP-1 还可促进β 细胞增殖,抑制其凋亡,增加胰岛素合成、改善β 细胞功能。然而,体内产生的活性GLP-1 半衰期仅为1. 5 ~ 2 min,其氨基末端前两个氨基酸可被DPP-4 快速裂解而失去促胰岛素分泌活性,使得内源性活性GLP-1 无法在体内达到治疗浓度。
沙格列汀是一种强效、选择性DPP-4 抑制剂,可特异性延长对DPP-4 酶的抑制,从而延长内源性GLP-1 和GIP 持续作用时间,降低血糖。
2 药效学
在T2DM 患者中,沙格列汀抑制DPP-4 酶活性长达24 h。在口服葡萄糖或进餐后,沙格列汀对DPP-4 酶的抑制作用导致GLP-1 和GIP 的活性水平增加2 ~ 3 倍,并且能降低胰高血糖素浓度,葡萄糖依赖性地增加胰腺β 细胞分泌胰岛素。
3 药代动力学
已确定了沙格列汀在健康受试者( 剂量100 ~400 mg) 和T2DM 患者( 2. 5 ~ 50 mg) 体内的药代动力学特征。沙格列汀的血浆浓度具有剂量比例性,且对于研究的两种人群,其药代动力学参数相似。达到最大血浆药物浓度的时间( Tmax) 为<2 h,且计算的平均半衰期为2. 2 ~ 3. 8 h。进一步研究已证明与年轻受试者( 18 ~ 40 岁) 相比,老年受试
者( ≥65 岁) 在接受单剂量为10 mg 的沙格列汀后,沙格列汀血浆浓度的升高不到2 倍。因此不需要根据年龄调整沙格列汀的剂量。
约70%的沙格列汀可在尿液中回收,表明在口服给药后沙格列汀可被广泛吸收。沙格列汀可通过代谢( 21% ~ 52% 的给药剂量以主要代谢产物形式在尿液中回收)和肾脏排泄( 12% ~ 29% 给药剂量以母药形式在尿液中回收) 途径清除。近期有一项研究评价了肾功能不全和血液透析对沙格列汀药代动力学的影响。在该研究中,肾功能不全程度并不影响沙格列汀或其主要代谢产物的Cmax。对于轻度肾功能不全受试者,沙格列汀及其主要代谢产物的曲线下面积( AUC) 均值分别是肾功能正常受试者的1. 2 倍和1. 7 倍; 对于中度肾功能不全受试者,AUC 值分别是肾功能正常受试者的1. 4 倍和2. 9 倍; 在重度肾功能不全受试者体内的相应值分别达2. 1 倍和4. 5 倍。4 h 的血液透析可去除沙格列汀剂量的23%。目前正在开展更大规模的研究,以全面评价不同程度的肾功能不全时使用沙格列汀的疗效和安全性。
4 临床疗效
在全面的临床试验计划中对沙格列汀的降糖疗效进行了评价,包括4 000 多例T2DM 患者的Ⅱ/Ⅲ期研究。在一项为期12 周的Ⅱ期研究中,患者随机接受沙格列汀( 2. 5 ~ 40 mg·d - 1 ) 或安慰剂。结果与安慰剂组相比,沙格列汀各剂量组HbA1c 均值自基线的下降均显著增加。一项24 周的Ⅲ期研究中,未经治疗的患者接受不同剂量的沙格列( 2. 5 ~ 10 mg) 单药治疗。结果与安慰剂相比,沙格列汀各剂量组HbA1c 水平均明显降低。沙格列汀组中,达到HbA1c < 7. 0% 的患者比例为35% ~41%,而安慰剂组仅为24%。沙格列汀5 或10mg·d - 1 组的与二甲双胍( 500 ~ 2 000 mg·d - 1 ) 联合用药时HbA1c 自基线的下降显著高于其他单一治疗组。对单用二甲双胍( 1 500 ~ 2 550 mg·d - 1 )血糖控制不佳的T2DM 患者,加用沙格列汀( 2. 5,5或10 mg·d - 1 ) 时血糖的控制均显著优于安慰剂。沙格列汀组在治疗24 周后达到HbA1c < 7. 0%的患者比例( 2. 5 mg 组: 37%; 5 mg 组: 44%; 10 mg 组:44%) 高于安慰剂组( 17%; P <0. 000 1)。
一项为期52 周的随机对照试验,患者接受稳定剂量的二甲双胍治疗( ≥1 500 mg·d - 1 ) ,随机分组,并接受沙格列汀5 mg·d - 1 或格列吡嗪5 ~ 20 mg·d - 1 ( 根据需要给药剂量逐步增加) 。结果与基线水平相比,沙格列汀组与格列吡嗪组校正的HbA1c 变化均值分别为- 0. 74%和- 0. 80%。沙格列汀联合二甲双胍疗效不劣于格列吡嗪联合二甲双胍。一项涉及768 例患者的Ⅲ期临床试验结果显示,沙格列汀联合格列本脲组比格列本脲增量组更有效。在另一项Ⅲ期试验中,565 例接受稳定剂量的TZD 单药治疗( 吡格列酮或罗格列酮) ,与安慰剂相比,加用剂量为2. 5 或5 mg·d - 1 的沙格列汀可显著降低HbA1c( P < 0. 013)。见表1。
5 不良反应
沙格列汀耐受性良好。在一项Ⅰ期研究中,给予T2DM 患者2 周50 mg( 推荐治疗剂量的10 倍)的沙格列汀。结果未发现与剂量相关的不良反应或实验室异常( 包括对校正的QT 间期的影响作用)。在评价沙格列汀的Ⅲ期试验中报告最多的不良反应为头痛、上呼吸道感染及泌尿系感染。沙格列汀无论作为联合治疗或单药治疗时,不良反应特征均相似。尤其是在联合治疗研究中,沙格列汀和安慰剂的不良反应发生率相近。
5. 1 低血糖在Ⅲ期随机对照试验中,在作为联合治疗评价时,应用沙格列汀治疗时的低血糖发生率较低,且与安慰剂相近。在与二甲双胍联合治疗时,沙格列汀( 2. 5 ~ 10 mg·d - 1 ) 组有0. 5% 的患者、安慰剂组有0. 6% 的患者出现确认的低血糖( 血糖浓度≤ 2. 8 mmol·L - 1 ; ≤50 mg·dL - 1 )。沙格列汀联合二甲双胍治疗的患者,在52 周内至少出现一次
低血糖的患者比例为3. 0%,而对照组格列吡嗪与二甲双胍联合治疗的患者比例为36. 3%,两组差异具有显著性( P < 0. 000 1)。对于应用稳定剂量的TZDs 进行治疗的患者,加用剂量为2. 5 或5 mg·d - 1的沙格列汀时,分别有4. 1% 和2. 7% 的患者报告出现低血糖事件,而安慰剂组为3. 8%。未治疗的T2DM 患者,应用沙格列汀( 10 mg·
d - 1 ) 、二甲双胍( 500 ~ 2 000 mg·d - 1 ) 或联合上述两种药物治疗时,分别有1. 5%,4. 0%和3. 5%的患者报告出现低血糖事件。在Ⅱ期研究中,未经治疗的患者应用沙格列汀单药治疗( 2. 5 ~ 40 mg·d - 1 ) 没有确认的低血糖病例。
5. 2 心血管事件回顾性分析纳入8 项Ⅱ/Ⅲ期的临床试验,包括1 项为期12 周、给药剂量范围为2. 5 ~ 100 mg·d - 1 的Ⅱ期试验,6 项相似设计的Ⅲ期试验( 单药治疗试验2 项,在二甲双胍、格列本脲和噻唑烷二酮的基础上联合治疗各1 项以及与二甲双胍起始联合用药的研究1项) 及1 项作用机制( 高血糖钳夹试验) 研究。共计包括4 607 例患者,随机分组,其中沙格列汀组( 2. 5 ~ 100 mg·d - 1 ) 3 356 例,对照组1 251 例( 安慰剂656 例,二甲双胍组328 例,剂量递增的格列本脲组267 例) 。结果有61 例患者( 其中沙格列汀组38 例( 1. 1%) ,对照组23 例( 1. 8%) 出现心血管事件, 41 例患者出现心血管( CV) 死亡/心肌梗死( MI) /卒中事件,其中沙格列汀组23 例( 0. 7%) ,对照组18 例( 1. 4%) ( 95% 置信区间[CI]为0. 44[0. 24 ~ 0. 82]) 。沙格列汀组和对照组CV 死亡、MI 和卒中的组成比例分别为: 7 例( 0. 2%) vs 10 例( 0. 8%) ,8 例( 0. 2%) vs 8 例( 0. 6%) 和11 例( 0. 3%) vs 5 例( 0. 4%) 。在广泛开展的药物研发计划中,随机分配入沙格列汀组的患者CV 死亡/MI /卒中风险未增加。尽管本项系统回顾分析具有局限性,但得出的数据支持应用沙格列汀治疗有潜在的CV 事件减少( 见图2) 。
6 对体重的影响
对于未经治疗的T2DM 患者,5或10 mg·d -1的沙格列汀与二甲双胍联合治疗的研究中,体重自基线至第24 周的改变均值分别下降达1. 8 和1. 4 kg,而沙格列汀10 mg·d - 1 单药治疗和二甲双胍单药治疗的体重自基线下降的平均值分别为1. 1 和1. 6kg。在沙格列汀与二甲双胍联合治疗的Ⅲ期研究中,剂量为2. 5,5 和10 mg·d - 1 的沙格列汀治疗后,体重自基线至第24 周的改变均值分别下降达1. 43,0. 87 和0. 53 kg,而安慰剂组的体重下降为0. 92 kg。沙格列汀联合二甲双胍治疗的患者体重平均下降1. 1 kg,而格列吡嗪与二甲双胍联合治疗的患者体重平均上升1. 1 kg,差异具有显著性( P <
0. 000 1)。格列本脲联合沙格列汀( 2. 5 或5 mg·d - 1 ) 与格列本脲剂量递增组相比( 由7. 5 上调至10mg·d - 1 ) ,联合沙格列汀组患者的平均体重增加( 剂量为2. 5 和5 mg 时分别增加0. 7 和0. 8 kg) 显著高于格列本脲组( 0. 3 kg)。接受TZD 治疗的患者联合应用沙格列汀( 2. 5 或5 mg·d - 1 ) 的研究中也得到相似的结果; 联合应用2. 5 或5. 0 mg·d - 1 的沙格列汀治疗组中体重增加均值分别为1. 3 和1. 4 kg,
而TZD 组的患者的体重增加为0. 9 kg。
7 药物相互作用
沙格列汀主要经肝脏细胞色素P450 同工酶CYP3A4 /5 代谢。许多研究已证实在与二甲双胍、吡格列酮、格列本脲、辛伐他汀或地高辛同时给药时,沙格列汀的药代动力学特征并未改变。此外,沙格列汀对上述药物的血浆浓度不具有临床相关的不良影响。因此,同时应用时不需要剂量调节。但与酮康唑或地尔硫( CYP3A4 /5 强抑制剂) 同时用药时,会引起沙格列汀血浆浓度的升高,因而可能需要调整剂量。
根据目前美国糖尿病协会和欧洲糖尿病协会的糖尿病治疗指导原则,T2DM 患者的一线治疗药物为二甲双胍,逐渐递增至最大耐受剂量,以达到HbA1c ≤ 7. 0%。如果未达到上述目标,认为需要给予联合治疗。目前主要的联合治疗药物为磺脲类、TZDs 或艾塞那肽。尽管已证实上述药物具有重要的降血糖作用,但磺脲类和TZDs 可能与体重增长相关,且磺脲类可能引起低血糖。艾塞那肽需要每天注射给药两次,并可能与恶心的高发生率相关。另一种选择是联合一种DPP-4 抑制剂。在与二甲双胍联合应用时,沙格列汀可显著降低HbA1c 和空腹血糖( FPG) ,同时对体重无影响,且低血糖的发生率较低。不能耐受二甲双胍的患者,磺脲类或TZD 可能作为初始的药物治疗。对于上述患者,加用沙格列汀治疗耐受性良好,还可显著改善血糖控制。
目前,DPP-4 抑制剂已被国际糖尿病联盟( IDF)、中华医学会糖尿病学分会( CDS)、美国内分泌医师学会( AACE)纳入T2DM 治疗路径中。英国国家卫生医疗质量标准署( NICE) 建议,在患者无法耐受上述治疗或存在显著的低血糖风险时,可考虑DPP-4 抑制剂作为一线治疗药物二甲双胍或磺脲类治疗基础上的联合用药。