聂玲玲, 缪珩,辛苏平,冯小芬,任建如,杨洁,胡文,马绍刚,徐春荣,王锋,陈军,王智明,许慧玲,刘艳梅,任向东,卜瑞芳,许岚,顾敏峰,洪侃,徐朝阳,史宝强
随着我国经济高速发展,人民生活质量日益改善,2型糖尿病患者也逐渐增加。流行病学调查显示,目前全球大约有近2 亿糖尿病患者,其中2型糖尿病占90%~95%。2型糖尿病发病机理是胰岛素分泌的相对或绝对不足伴有或不伴有胰岛素抵抗,持续的高血糖可严重抑制胰岛功能。严格的血糖控制能够延缓糖尿病慢性并发症的发生和发展。随着病程的延长和病情的发展,β细胞功能障碍进一步加重,当饮食控制、运动以及口服降糖药物治疗仍不能使血糖得到良好的控制,则需要联合应用胰岛素。常用的联合治疗方案为口服降糖药加1次/天注射中效胰岛素,研究证明,这种方案与其他胰岛素治疗方案一样有效。也有研究表明长效胰岛素1次/d皮下注射联合口服降糖药物治疗,可达到与中性胰岛素同样的疗效,且低血糖的发生率低。
本研究观察了甘精胰岛素在血糖控制不达标的2型糖尿病患者中的疗效及安全性。
1 对象与方法
1.1 对象本研究为多中心、开放、单组治疗达标性研究,共22家临床研究中心参加。入选标准 2型糖尿病患者,且血糖不达标:空腹血糖>7.0>mmol/L,或餐后2h>11.1mmol/L,或HbA1c>7.5%,或反复发生低血糖者。患者基线情况:男298例,女249例,年龄(57.31±17.31)岁,身高(165.03±7.69)cm,体质量指数(BMI)(24.09±3.16)kg/m2,病程(5.55±6.04)年,HbA1c(10.14±2.38)%。新诊断糖尿病者151例。
1.2 方法
1.2.1 研究用药甘精胰岛素(长秀霖)由甘李(中国)制药有限公司提供,剂量规格为300u/3mL。患者入组后继续予以原有降糖方案调整血糖,(初发糖尿病患者以饮食控制和运动疗法并加以健康教育)并检测血糖情况,血糖仍未达标者改为甘精胰岛素治疗每日一次,晚上或早晨皮下注射,从小剂量开始,以后根据所测血糖结果调整甘精胰岛素剂量,最大剂量达40U/d。在治疗期间每日采用血糖检测仪进行8个点血糖监测:三餐前,三餐后2h血糖,睡前(24:00) ,凌晨3点用于调整胰岛素剂量。胰岛素剂量调整目标为早晚餐前血糖≤6.1mmol/L。治疗期间病人皆经耐心细致的糖尿病教育,良好的饮食控制,坚持适量运动。
1.2.2 终点指标
主要终点为空腹血糖<6.1mmol/L,餐后血糖<10 mmo/L。安全性指标为:低血糖的发生率及不良反应。
1.2.3 统计学处理
计量资料以(χ- ±s)表示,计数资料用数量及百分比表示。治疗前后空腹及餐后2h血糖变化、平均血糖采用双侧配对t 检验。数据分析采用SPSS13.0软件。
2 结 果
2.1总体研究对象治疗后情况,见表1
2.2 治疗期间及出院一周内低血糖发生情况见表2。在总体研究对象中,共有20(3.6%)名患者报道了32起低血糖事件,其中未发生重度低血糖事件,11起为轻度低血糖事件,其余均为症状性低血糖。共有5名患者报道5起夜间低血糖事件,其中3起为轻度低血糖事件,其余均为症状性低血糖(表2)。其中新诊断糖尿病患者10例,发生17起低血糖,10起为轻度血糖事件,其余为症状性低血糖。
2.2患者降糖方案
见表3。
各种治疗方案,在不同年龄组、不同病程组及是否伴并发症的疗效(FBS、PBS、MBG)无明显差异。
在各组治疗方案相比,在不同年龄段、不同病程及有无并发症之间,治疗效果无统计学差异。长效胰岛素加用口服降糖药物(B组和D组)所占比例最大。
有研究显示,二甲双胍和甘精胰岛素合用减少胰岛素的剂量,更好的控制血糖,减轻体质量,保护β细胞的功能。因此,本研究对以长秀霖+口服降糖药物治疗者,根据是否合用二甲双胍分为两组:合用二甲双胍组(156例)和未合用二甲双胍组(205例)。两组治疗前指标见表5,两组患者年龄、体质量指数、FBS、PBS、MBG、糖化血红蛋白等指标均相近,差异无统计学意义(P 均>0.05),两组治疗后2HPG、MBG水平下降较明显,与治疗前相比有统计学意义(P<0.05)。两组治疗前后餐后血糖差值有明显差异(P =0.028)表略。
两组低血糖发生次数无差异,且与全体研究对象无差异(合用二甲双胍组3.75±0.29,未合用二甲双胍组(3.95±0.93),P >0.05)。
3讨 论
UKPDS 研究提示2型糖尿病是一个不断进展的疾病。几乎所有2型糖尿病患者都要经历从胰岛素高分泌到胰岛素分泌不足再到缺乏的病理生理过程,当空腹血糖>160mg/dL时,OGTT 胰岛素曲线下面积已经低于正常,此时应补充胰岛素治疗。POLONSKY等研究了2型糖尿病患者昼夜24h血糖及胰岛素的变化。在高血糖钳夹试验中,2型糖尿病组的胰岛素分泌量较对照组少70%。因此,加1次/d注射超长效胰岛素补充治疗的方案成为理想控制血糖、延缓疾病进展和并发症的一种有效手段。Maka S等指出,甘精胰岛素是对2型糖尿病的治疗更为适合的基础胰岛素。Ridlle等的the treat to target
研究表明在口服降糖药血糖控制不理想(HbA1c 8.61%±0.9%)的2型糖尿病患者,在原口服药基础上加用甘精胰岛素治疗24周可使平均空腹血糖11.0mmol/L降至6.5mmol/L,60%的患者HbA1c<7%。
因此,甘精胰岛素治疗是2型糖尿病早期胰岛素补充治疗、强化血糖控制更好的选择。
本研究结果显示经甘精胰岛素(长秀霖)或甘精胰岛素加口服降糖药物或甘精胰岛素加速效胰岛素皮下注射治疗后,患者空腹血糖、餐后2h血糖及日平均血糖均明显下降,此外,治疗期间及出院后一周内无严重低血糖发生且无其他不良事件。监测8点血糖谱结果表明各点血糖均显著改善,显示了甘精胰岛素联合或不联合口服降糖药或者餐时胰岛素对于血糖控制的全面性。UKPDS、DCCT等研究结果显示,更好的血糖控制往往伴随着更高的低血糖风险。低血糖症对糖尿病患者危害更大,甘精胰岛素作为长效人胰岛素类似物,它是人胰岛素A链21位天冬酰胺由甘氨酸代替,B 链31、32位加两个精氨酸再加入少量锌,其性质更加稳定,注射到皮下(pH为7.4)后形成胰岛素微沉淀,这些微沉淀在较长的时间里持续、稳定地释放胰岛素单体,注射以后的作用呈一平稳、24h无峰值的曲线,能更有效平稳地降低糖尿病患者的血糖能模拟人生理性胰岛素分泌,可提供类似胰岛素泵的基础胰岛素作用,注射时间灵活,血糖控制更稳定。本研究未发生严重低血糖,轻度低血糖及症状性低血糖的发生率为2.0%和1.6%。而且,在A组中仅有1例1次低血糖患者(年龄52岁。病程4.08年,HbA1c8.7%),考虑原因为对患者血糖控制过于严格,导致低血糖,在减少胰岛素用量后未再发生低血糖。
ADA/EASD共识指出,二甲双胍是T2DM治疗的起始治疗用药,亦可与胰岛素联合强化治疗,应用贯穿整个治疗过程。二甲双胍减少肝糖输出的作用不容忽视,UKPDS已证实,唯有二甲双胍能在改善HbA1C 同时控制体质量,无论是与基础胰岛素还是胰岛素强化治疗联合,皆可使胰岛素剂量减少15%~30%,高血糖下降达30%,二甲双胍和胰岛素联合治疗可以缩短血糖达标时间,UKPDS发现:二甲双胍显著降低大血管并发症。最近的研究表明甘精胰岛素和二甲双胍合用对β细胞有保护作用,且能更好的降低餐后血糖和减少低血糖的发生。本研究中显示甘精胰岛素联合二甲双胍治疗能有效控制患者餐后2h血糖,低血糖发生率与总体低血糖发生率无差异。对于体质量的影响,由于疗程太短尚不可评估。
参考文献:聂玲玲, 缪珩,辛苏平,等.甘精胰岛素(长秀霖)治疗2型糖尿病的临床疗效及安全性观察[J].中国医药指南,2012,5 (10):209-210