马来酸罗格列酮药物安全性评价进展

    噻唑烷二酮类药物的问世是糖尿病口服药物治疗领域的重大突破。这类药物直接从减轻胰岛素抵抗的方面来干预糖尿病病程，达到降糖与改善糖尿病血管并发症危险因素的治疗目的，给众多糖尿病患者来了希望。

    作为第一个噻唑烷二酮类药物，曲格列酮上市后三年，就因为严重的肝脏毒性被ＦＤＡ禁用，退出了市场，由此在临床应用中，该类药物的安全性受到了与疗效同样的重视。在早期采用曲格列酮的临床研究显示，该种药物可预防糖尿病的发生，显著降低大血管病变的危险因子和减少大血管病变的进展，提示该类药物在糖尿病治疗中的巨大潜力。遗憾的是，不少人因为药物不良反应而停用曲格列酮。

    值得庆幸的是，以马来酸罗格列酮（文迪雅）为代表的新一代噻唑烷二酮类药物，经过大规模严格的临床试验的验证与多年的上市后安全性监测，显示出其治疗糖尿病的良好疗效和安全性，成为噻唑烷二酮类药物的代表。本文就罗格列酮在全球应用的安全性研究与验证，以及国际重要药品审批部门和糖尿病学术机构对其安全性的评价与共识，在此予以综述。

    一、不良反应的监控与处理共识

     １． 肝脏毒性：ＦＤＡ不再要求罗格列酮在治疗第一年每２个月检查一次肝酶

    上市之初，糖尿病医生对罗格列酮最关注的就是肝脏反应，因为导致曲格列酮退出市场的主要原因正是肝脏毒性。有研究显示，曲格列酮分子结构中含有一个类似维生素Ｅ的结构，该结构经过体内代谢后的代谢产物可对肝脏产生一定的毒副作用。但这并不意味着肝损是噻唑烷二酮类药物的共同特征。因罗格列酮的分子结构中并不含有类似结构，因此不会产生特别的肝脏毒性反应。这一点无论是在中国还是在全球其他国家，都已经得到了大量临床试验的证实。在全球双盲、安慰剂对照试验中，罗格列酮组（５０００多例）、安慰剂组（５００多例）以及双胍类、磺脲类组的肝脏转氨酶变化程度均类似，罗格列酮组的肝脏损害发生率并不超过其他各组,因此ＦＤＡ已经将说明书中“服用马来酸罗格列酮第一年每２个月查一次肝酶”的要求去掉了。众所周知，我国是个肝炎大国，对药物的肝脏反应要求尤其严格。在我国人群（包括乙型肝炎和丙型肝炎患者）中进行的Ｉ～ＩＶ期临床研究结果表明，罗格列酮没有明显的肝脏毒性作用，无与用药相关的转氨酶升高３倍以上的病例出现，并且转氨酶升高的比例在乙型肝炎表面抗原阳性和阴性的患者之间没有显著差异，提示对肝脏已经受到病毒感染的患者而言，服用罗格列酮并不会增加肝脏损害。根据药物不良反应的检测数据，罗格列酮在中国市场上市４年以来，无１例严重肝脏毒性反应的报告。此外，罗格列酮还可以减轻肝脏脂肪沉积，降低非酒精性肝炎的组织标志物。但需要指出的是，对活动性肝病或是转氨酶升高超过正常上限２．５倍的患者并不推荐使用。

     ２． 体重增加：与胰岛素敏感性增加相关，内脏脂肪比例降低

    单用罗格列酮可以出现体重的轻微增加，其与磺脲类合用时体重增加较明显，但这种体重增加是有一定限度的，到平台期后可保持稳定，并且呈剂量依赖性。引起体重增加的原因可能是随着血糖控制的改善，尿糖减少和热量储留。这种体重的增长往往还伴随脂肪分布的改变，即与胰岛素抵抗密切相关的内脏脂肪减少而皮下脂肪增加，也就是内脏／皮下脂肪的比例降低。因此，体重增加是胰岛素敏感性增加的结果。此外，体液潴留也是造成体重增加的另一个原因。

     ３． 水肿：专家共识已有明确评价与对策

    临床研究结果显示，噻唑烷二酮类药物单用时水肿的发生率为３％～５％，与胰岛素合用时更明显。水肿是噻唑烷二酮类药物的共性，呈剂量相关性。水肿与多种因素有关：肾脏排钠减少和水钠潴留增多导致血浆容量增加；与胰岛素合用可产生协同作用，动脉血管扩张导致钠的重吸收和细胞外液的增加；血管通透性内皮生长因子生成增加导致血管通透性增高。出现水肿后可采取限制钠盐摄入以及使用利尿剂等措施。
    曾有人表示担心，水肿是充血性心衰的症状之一，那么噻唑烷二酮类药物是否会导致充血性心衰的发生，尤其是众多糖尿病患者又同时合并心脏病？针对这一问题，美国心脏病学会（ＡＣＣ）和美国糖尿病学会（ＡＤＡ）在２００３年发表的专家共识中指出：1、临床上噻唑烷二酮类药物单用或与磺脲类、二甲双胍合用，充血性心衰的发生率很低，与安慰剂接近（＜１％＝；2、噻唑烷二酮类药物与胰岛素合用时，充血性心衰发生率升高到１％～３％；3、噻唑烷二酮类药物对血糖控制的改善有肯定作用，对某些心血管疾病的危险因素（血脂、血压、炎症标志物、内皮功能、纤溶状态等）有潜在的益处。在我国的临床试验中发现，罗格列酮治疗５２周，经心脏彩超检查显示，心功能与基础值相比无显著差异。新近完成的一项双盲研究结果显示，２型糖尿病合并充血性心衰（ＮＹＨＡ分类I级或II级）的患者接受为期５２周的罗格列酮治疗后，心血管系统的结构和功能没有明显改变。但在临床应用中我们仍应注意：1、对ＮＹＨＡ分类Ⅰ级或Ⅱ级的患者，可从小剂量开始，逐渐增加剂量；对ＮＹＨＡ分类Ⅲ级或Ⅳ级的患者，不推荐使用。2、如使用过程中患者体重增加４公斤以上，应考虑减量。3、老年患者合并高血压者应慎用。

     ４． 低血糖和胃肠道不良反应：具有显著优势

    罗格列酮单用时低血糖和胃肠道不良反应少见。在一项涉及４０００例患者的双盲临床试验中，低血糖和胃肠道不良反应发生率分别是０．６％和２．３％，远低于磺脲类（低血糖发生率为５．９％）和二甲双胍（胃肠道不良反应发生率为１５．６％）。此外，罗格列酮与磺脲类或二甲双胍联用时，在增加患者达标率的同时，可相应减少磺脲类或二甲双胍的剂量；与磺脲类或二甲双胍单用至最大剂量相比，其不良反应发生率明显降低。

    二、在特殊人群中的应用

    目前全球糖尿病患者已逾１．２亿，中国有近４０００万，并且呈快速增长的态势。随着人口老龄化及糖尿病患者寿命的延长，中老年、合并心脏疾病、合并肾功能不全的糖尿病患者数也在不断增长，这些特殊人群的用药安全性问题日益引起人们的关注。
    老年糖尿病患者由于神经调节能力下降，糖原储备减少，容易出现低血糖现象。和其他口服抗高血糖药物相比，磺脲类由于低血糖反应明显，在高龄患者中使用的安全性值得关注。研究结果表明，罗格列酮的药代动力学不受年龄的影响，对于老年患者是安全可靠的，不需要调整药物剂量。

    ２型糖尿病患者随着病程的发展，其中一部分患者出现肾脏并发症，而另一些患者则可能同时合并其他肾脏疾病。对于肾功能轻到中度受损的２型糖尿病患者，临床试验已经证实罗格列酮是安全可靠的，不会加重肾脏病变的发展，不需调整药物剂量。

    ２型糖尿病患者由于存在胰岛素抵抗，多数合并肥胖，在新版《亚太地区２型糖尿病实用目标与治疗指南》和《中国糖尿病防治指南》中，噻唑烷二酮类药物已被列入治疗肥胖的２型糖尿病患者的一线用药。对于非肥胖的糖尿病患者来说，如果伴随有高血压、血脂紊乱等以胰岛素抵抗为共同病理基础的心血管危险因素，噻唑烷二酮类药物也被推荐作为一线用药。临床试验结果表明，罗格列酮对于肥胖和非肥胖的糖尿病患者同样安全有效。

    三、药物间相互作用

    ２型糖尿病患者随病程发展常需要联用多种抗高血糖药物，同时患者通常合并多种疾病，如高血压、血脂紊乱等，需要服用多种药物，因此必须重视药物间的相互作用。药代动力学方面，罗格列酮主要通过细胞色素Ｐ４５０酶系统的ＣＹＰ２Ｃ８途径代谢，少数通过ＣＹＰ２Ｃ９途径代谢。ＣＹＰ２Ｃ８途径是一条比较特殊的代谢通路，仅有极少数药物通过此途径代谢。而我们所熟悉的大多数抗高血糖药物，如磺脲类、二甲双胍、阿卡波糖，以及常用的尼非地平、地高辛、华法林、雷尼替丁等都是通过细胞色素ＣＹＰ３Ａ４途径代谢的。因此，罗格列酮的代谢并不影响其他药物，也很少受其他药物的影响，药物之间的相互作用罕见。

    总 结

    药物是把双刃剑，任何发挥有效治疗作用的药物在发挥治疗效果的同时，都不可避免地会带来一些不良反应和安全性问题。因此，任何药物都有适应证和禁忌证。在药物上市前的临床试验中，一些存在明显安全问题的药物会被中途撤出。但因为参加临床试验的受试者是经过严格筛选的特殊人群，药物罕见的严重不良反应不容易被发现，即使通过了各期临床试验而最终上市的药物，也难免在上市后的大规模临床应用中遇到对药物毒副作用超敏感的罕见个体，从而导致严重药物不良事件的发生。这些严重不良事件的发生，可能是由于个别人有独特的遗传背景所致，也可能是因为药物之间的相互作用所致。历史上这样的例子不胜枚举，一些具有良好治疗作用的药物也不得不因此而被停用。因此，国内外均建立了相应的药物不良反应检测机制来检测新、老药物在大规模使用过程中可能出现的不良反应。马来酸罗格列酮已经上市６年多，截至２００４年７月，已有５００万患者－年的使用量。上市后的药物检测已经证明该药在适应证人群中是一种具有良好治疗效果且安全性高的药物。但临床医生仍应严格掌握该药的适应证和禁忌证，发挥该药在治疗糖尿病方面的优势，在改善糖尿病患者临床预后的同时，尽量避免可能的药物不良反应带给患者不必要的损害。