功能性便秘是慢性便秘很常见的病因, 北京地区的流行病学调查资料表明成人慢性便秘患病率为6 .07 %[ 1] 。目前治疗便秘的药物种类多, 新近的研究表明渗透性轻泻药聚乙二醇(PEG)4000 对成人慢性功能性便秘具有明显的疗效[。为了进一步比较PEG 4000 和乳果糖治疗成人功能性便秘的疗效特点和安全性, 我们进行了该项多中心随机对照临床研究, 现将结果报道如下。
材料和方法:
1 病例选择:
1 .1 入选标准 年龄20 ~ 70 岁门诊患者, 性别不限;便秘6 个月以上, 且符合以下条件:① 1 周内自发的(即不用泻药的)排便数次≤2 次。② 至少有1 4 的时间排便不畅和 或排出硬质粪便和 或排便困难、费力。③ 近1 年内曾做过结肠镜或钡灌肠检查, 除外大肠器质性病变。④ 近1 月内粪常规和隐血试验无异常。所有受试者均自愿签署书面同意书。
1 .2 排除标准 凡在研究期间有可能服用影响肠动力药物者、便秘型肠易激综合征、有明显心肺和内分泌疾病以及肝肾功能明显减退者、结缔组织疾病和神经系统疾病、严重的心理障碍者以及孕妇或哺乳期妇女均不能参加本试验。
2 方法2 .1 试验方法和分组 本实验为多中心、随机分组、平行对照试验。采用皖南医学院孙瑞元等编写的软件制作随机分组编码表, 将入选的186 例患者分为PEG 4000 试验组(n =92)和乳果糖对照组(n =94)。19 例患者未完成2 周治疗被视为中途退出, 其中试验组7 例, 对照组12 例, 二组中途退出率分别为7 .6 % 和12 .8 %。2 组患者年龄、性别比例、体重、便秘病程、入组前大便性状分型、既往使用通便药情况等资料经统计学处理, 均无差别(详细资料从略)。入组前二组患者有腹胀、腹痛、排便困难、食欲不振等便秘伴随症状分别为44.6 %, 19 .6 %, 53 .3 %,25 %和52 .1 %, 29 .8 %, 53 .2 %, 26 .6 %, 组间比较均无显着性差异。
2 .2 给药方法和疗程 试验组服用PEG 4000[ 商品名:福松, Forlax? , 博福-益普生(天津)制药有限公司, 批号:J17CGG] , 每次10g(1 袋), 以一杯水化服, bid ;对照组服用乳果糖(商品名:杜秘克,Duphalac? , 苏威杜法制药厂, 批号:300865), 每次15mL(1袋), bid 。试验用药均在早餐、晚餐后服用。疗程为4 周, 如患者用药后症状缓解和 或患者不愿继续服药, 可在用药2 周后结束试验。试验期间不能同时服用其他通便药。
2 .3 观察指标 记录每日的有效排便次数, 根据Bristol 大便性状图谱记录大便性状(Bristol 大便性状分型:1 型为分离的硬团, 2 型为团块状, 3 型为干裂的香肠状, 4 型为柔软的香肠状, 5 型为软的团块,6 型为泥浆状, 7 型为水样便。其中1 , 2 , 3 型为异常, 4 , 5 型为正常);记录腹痛、腹胀、排便困难、食欲不振等便秘伴随症状。
2 .4 疗效评估 分别在服药2 和4 周末进行疗效评估。评估标准为:显效为治疗后大便次数及性状均恢复正常;良效为治疗后大便性状及次数二者之一恢复正常;有效为治疗后大便性状及次数均未恢复正常, 但较前有所改善;无效为治疗后大便次数及性状二者均无改善。总有效率=显效率+良效率。
便秘伴随症状的改善由缓解率表示, 缓解率是指便秘伴随症状评分在治疗2 和4 周末较治疗前减低的患者数与治疗前有此症状的患者数之比。
2 .5 患者对药物接受程度的评估 患者完成4 周的临床观察后, 继续为患者提供1 周的药物, 由患者选择愿意使用原来的治疗药物, 还是愿意换用另一2 .6 不良事件 详细记录患者用药过程中出现的任何不良事件, 并按照国家GCP 指导原则对不良事件进行评价。
2 .7 数据统计分析 用SPSS 10 .0 for w indow s 对数据作统计分析。计量资料比较用非配对t 检验或秩和检验;计数资料比较用χ2 检验。患者因为疗效差或疗效满意而不愿继续服药或不良事件等原因中途退出试验, 其疗效和不良事件纳入研究结束后的总体分析中(ITT)。
结果1 疗效比较:
1 .1 排便次数的变化 2 组患者的平均每日排便次数在治疗的第1 周逐日增加。试验组到用药后d7 ~ d8 时,接近每天规律排便1 次, 在此后3 周的治疗中, 大便次数保持在接近每日1 次,2 .2 大便性状的变化 治疗2 周后, 试验组大便性状恢复正常者为72 .8 %, 对照组为50 .6 %(P <0 .01)。4 周治疗结束时, 试验组82 .6 %患者大便性状保持正常, 对照组为60 .0 %(P <0 .01)。2 组患者治疗期间大便分型平均计分分别为试验组4 .02±0 .34 , 对照组3 .58 ±0 .16(P <0 .01)。
2 .3 便秘伴随症状改善情况的比较 治疗2 周试验组患者腹胀、腹痛、排便困难、食欲不振4 项症状缓解率分别为68 .3 %, 88 .2 %, 85 .7 %和65 .2 %, 对照组分别为50 .0 %, 78 .6 %, 48 .9 %和52 .2 %, 经χ2 检验, 试验组排便困难的缓解率明显高于对照组(P <0 .01)。治疗4 周试验组患者腹胀、腹痛、排便困难、食欲不振4 项症状缓解率分别为74 .1 %, 90 .9 %。
讨论
功能性便秘的治疗是临床上最具普遍性的问题之一。目前用于治疗便秘的药物可分为刺激性泻剂、容积性泻剂、渗透性泻剂和润滑性泻剂等。刺激性泻剂(如酚酞)的作用机制是刺激肠道的肌肉和神经, 作用强、迅速, 但长期使用会损害肠壁的神经, 并可导致结肠黑变病。容积性泻剂靠增加粪便容量、软化粪便起作用, 由此带来的腹胀常使患者难以忍受。以石蜡油、甘油为代表的润滑性泻剂口感较差、作用弱, 长期使用可导致脂溶性维生素的吸收障碍。
因此, 在功能性便秘的治疗中, 渗透性泻剂逐渐受到重视。
乳果糖是一种常用的渗透性缓泻剂, 为人工合成的双糖, 在小肠不吸收, 被结肠内细菌分解为小分子有机酸, 从而发挥缓泻作用, 由于其具有酸化粪便的作用, 也常用于肝性脑病患者的治疗。PEG 是一种长链高分子聚合物, 相对分子质量超过3 000 则不能在肠道吸收, 肠道内缺乏降解PEG 的酶类, 它也不被肠道内细菌分解, 口服后可借分子中氢键作用固定水分子, 使便秘患者肠道内粪便液体增多, 粪便软化, 易于排出, 但大便量无明显增加, 属渗透性缓泻剂。PEG 的这种缓泻作用并不影响结肠的转运时间和左半结肠的动力[ 4] 。国内外对照性临床研究表明, PEG4000 对慢性功能性便秘患者的排便次数、大便性状有明显改善作用, 其作用优于乳果糖和欧车前亲水胶体 。
我们的研究还发现, PEG 4000 和乳果糖在改善便秘患者排便次数和大便性状的同时, 能有效缓解患者腹胀、腹痛、排便困难、食欲不振等便秘的伴随症状, PEG 4000 在用药2 周时对排便困难的缓解率优于乳果糖(85 .7 %比48 .9 %)。此外, 部分患者在进入本研究前经全胃肠通过时间测定证实其便秘为出口阻滞型或慢通过与出口阻滞并存的混合型便秘, PEG 4000 对出口阻滞型便秘患者也显示出较好的疗效(6 6), 推测可能与大便软化后易于排出有关。本研究显示PEG 4000 和乳果糖均具有较好的安全性。PEG 在国外用于功能性便秘的治疗已多年, 文献报道长期使用(6 个月)疗效稳定、患者耐受性好、安全 , 其不影响脂溶性维生素的吸收。近来也有PEG 治疗儿童慢性功能性便秘的临床资料发表 。本研究所使用PEG 4000 为袋装粉剂, 水果味,98 .2 %患者在4 周的观察用药结束后仍愿意继续使用该药说明其具有较好的接受性。(参考文献:方秀才, 柯美云,聚乙二醇4000 治疗成人功能性便秘疗效及安全性评价,中国新药杂志2002 年第11 卷第6 期)