范良华,陈海峰,陈思静
(广西师范学院化学与生命科学学院,广西南宁530001)
【摘要】天然植物中含有抗肿瘤活性的药物,对它们进行化学结构的修饰和改造,是当前及今后一段时期内抗肿瘤药物研究的热点,通过化学结构的修饰与改造,获得毒性低而抗肿瘤作用显著的植物来源抗肿瘤药物的新衍生物亦是今后努力的方向。文章通过对天然植物中抗肿瘤药物喜树碱的综述,初探了这些抗肿瘤药物的构效关系。
【关键词】抗肿瘤;喜树碱;
全世界60亿人口中,每年约新增800万癌症患者,600多万人死于癌症,几乎每6秒钟就有一名癌症患者死亡,我国每年新增120万,死亡约90万。在我国最为常见和危害性严重的肿瘤为肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、自血病及淋巴瘤等。药物治疗在恶性肿瘤的三大疗法中占有重要的地位,发展速度最快。在合成的化学类抗癌药物中绝大多数都是以天然抗癌活性成分为先导化合物,抗癌药物的开发,包括计算机模拟和仿生设计都是以天然抗癌活性成分为基础 当今国际上临床常用的抗肿瘤药物有80余种,其中抗肿瘤植物药和辅助化疗的中药主要包括鬼臼毒素、紫杉醇、喜树碱、长春碱(新碱)、白藜芦醇、斑蝥素、靛玉兰、青蒿素、人参等,都具有明显的抗肿瘤活性,成为抗肿瘤药物市场上的主角。从天然植物中寻找活性成分,大规模快速筛选先导化合物,运用计算机辅助设计对天然产物进行结构修饰改造,是当前及今后一段时期内抗肿瘤药物研究的热点。在此,对天然植物中的抗肿瘤活性物质喜树碱作综述。
喜树碱(20(S)Camptotheci13,OPT 4)
喜树碱是1966年由美国化学家Wall和Wani首先从珙桐科植物喜树(Camptotheca acuminata Decne)中提取出来的一种生物碱,是重要的广谱抗癌活性天然产物。临床用于大肠癌、膀胱癌、原发性肝癌等的治疗。
1.作用机制。
喜树碱及其类似物是拓扑异构酶I (topoisomerase I)的特异性抑制剂,它能够抑制s期肿瘤细胞内显著高于正常组织中的Topo I,引起DNA损伤,从而选择性地抑制增殖期肿瘤细胞的DNA复制,对转移性结、直肠癌,顽固性卵巢癌等多种肿瘤有显著疗效。
2.喜树碱的构效关系及结构修饰研究。
(1)A、B、C环:① 在C~7、9、10位甚至11位引入不同的取代基,特别是7位和1O位引入双取代基,可干扰喜树碱开环形式及喜树碱与人血清白蛋白(human serum albumin,HAS)的结合,从而提高内酯在体内的稳定性。②在C一7、9;c一9、i0: C—i0、11间增加一个环虽不能增加内酯环的稳定性,但能增加体内和体外的抗肿瘤活性。③ 在C25、12、14位取代则活性降低或丧失。④B环饱和,几无活性。(2)D、E环:①20位的氧为活性必需,内酯环氧被氮或硫取代,活性丧失。②D环吡啶酮为抗肿瘤活性必需:③E环扩环成七元内酯环,形成高喜树碱能消除E环的分子内氢键,降低羰基活性;④E环n羟基可以酯化,以增大羰基的位阻并破坏分子内氢键。其引入脂肪族氨基酸、大分子或糖均能增加药物的稳定性和水溶性。⑤ 去除E环后,A~D四元环衍生物活性降低或丧失,说明喜树碱的内酯环是其抗肿瘤的关键部位。(3)喜树碱的结构修饰主要集中在水溶性喜树碱衍生物半合成,其中之一是喜树碱氧化得l0一羟基喜树碱,随后经Mannich反应产生N一取代9一(二乙基胺)一10-羟基喜树碱类或Mannich反应完后继续修饰。9一二甲胺基一1O一羟基喜树碱又称TPT(7),显示广谱抗肿瘤活性,商品名拓扑特肯(topotecan),TPT用于晚期难治疗的卵巢癌和非小细胞肺癌中。
我国在喜树碱及其结构修饰方面做了许多工作,药理研究证明喜树果中分离得到的1O一羟基喜树碱有较广的抗癌活性,对小鼠艾氏腹水瘤等均有显著效果,毒性较喜树碱为小,并首次应用于临床,对肝癌和头颈部肿瘤有一定疗效。 注明:本文节选自《天然植物中抗肿瘤药物的研究进展》
【参考文献】(略)