【摘要】高三酰甘油(TG)腹型肥胖是脂肪组织储存了过多的三酰甘油相关的脂质。高TG血症除引起促进动脉硬化和血栓形成外,对胰岛B细胞分泌功能及糖代谢产生一定影响。有研究证明,高TG可以导致胰岛素的分泌异常、外周胰岛素抵抗(IR)、胰岛B细胞的凋亡。越来越多的研究表明,腹型肥胖与IR和糖代谢异常密切相关,脂肪组织尤其是内脏脂肪组织是IR的始发部位。高TG腹型肥胖引起糖代谢紊乱主要是引发胰岛素分泌障碍和IR。现就高TG腹型肥胖对糖代谢异常的相关研究进展进行综述。
【关键词】高三酰甘油;腹型肥胖;糖代谢;胰岛素
血脂是指血浆或血清中的中性脂肪和类脂,中性脂肪主要是指三酰甘油(triacetylglycerol,TG),当体内TG含量超过正常范围时,就称为高TG血症。国外已有研究证明,高TG血症是糖尿病的独立危险因素。脂毒性学说亦揭示高TG血症会对人体胰岛功能造成影响。其中主要是非酯化脂肪酸(free fatty acid,FFA)对胰岛B细胞的影响,一方面,FFA的异位沉积引起胰岛B细胞功能障碍和凋亡,导致胰岛素分泌减少;另一方面,导致外周组织对胰岛素产生抵抗,从而最终引起糖代谢异常。
1 高TG与糖代谢异常的关系
梁真等应用高葡萄糖钳夹技术评价高TG血症人群胰岛素分泌和胰岛素敏感性,也已证实正常糖耐量的高TG血症人群出现明显胰岛素抵抗(insu1in resistance,IR)和代偿性胰岛素分泌增加。张玄娥等通过动物实验研究高FFA血症对胰岛B细胞功能的影响。脂肪乳输注4 d后FFA组静脉葡萄糖耐量试验结果显示,糖负荷后血糖曲线较正常对照组轻度升高,5 min时FFA组血糖水平高于正常对照组,而葡萄糖刺激的胰岛素分泌曲线FFA组低于正常对照组,其中1 min和30 min时两组血胰岛素水平的差异有统计学意义。离体胰腺组织灌注实验结果显示,FFA组在脂肪乳输注48 h后基础胰岛素分泌量较正常组明显增加;而脂肪乳输注96 h后,FFA组基础胰岛素分泌量与正常组比较无差别。周洁等用胰岛素稳态模型评估了解IR和血脂异常的关系,证明高TG血症患者的IR显著增加。高TG患者空腹血糖和空腹胰岛素高于正常血脂组。Lee等经研究腹型肥胖促进高TG血症空腹血糖受损证明高TG血症的发展最终导致空腹血糖受损。
2 高TG与糖代谢异常的研究
2.1 高TG致糖代谢异常的机制 大量研究表明,高TG血症患者的糖代谢出现异常。高TG血症引起糖代谢异常主要是由胰岛素分泌减少、胰岛B细胞的凋亡、外周组织胰岛素的抵抗三方面引起。在FFA长期升高,超过脂肪组织储存能力和各组织对FFA的氧化能力,使过多的FFA以TG形式沉积在非脂肪组织而造成该组织的损伤。FFA不仅参与了IR的发生,也损害胰岛B细胞功能,导致胰岛B细胞的凋亡。
2.2 高TG与胰岛素分泌异常的机制 在胰岛B细胞的粗面内质网中,前胰岛素原mRNA经转录、合成前胰岛素原。它合成后在胰岛B细胞中经微粒体酶裂解为胰岛素原,然后转运至高尔基复合体,形成被成笼蛋白包被的囊泡。分泌颗粒成熟后去除成笼蛋白,再经蛋白水解酶的酶切转化为胰岛素和C肽,并储存在小囊泡内。在生理情况下,葡萄糖等的刺激下通过跨膜细胞信号转导来调节胰岛B细胞释放胰岛素。胰岛素分泌最重要的方式是葡萄糖刺激胰岛素的分泌。在高TG血症患者中FFA增加,导致胰岛细胞功能障碍,其机制是:①胰岛素的合成减少。FFA抑制胰-十二指肠同源盒因子1和肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源核A(MafA)的表达,使前胰岛素原基因表达减少,从而使胰岛素合成减少。②胰岛素的转化减少。FFA可导致前激素转化酶2、前激素转化酶3减少,从而使胰岛素原转化为胰岛素减少。③胰岛素的分泌减少。一方面,由于葡萄糖转运蛋白2和葡萄糖激酶表达减少,导致葡萄糖的摄取和利用减少,生成的ATP减少;另一方面,细胞内脂肪酸的氧化增加使胰岛B细胞线粒体内的丙酮酸脱氢酶激酶活性升高,催化丙酮酸脱氢酶磷酸化,从而降低其活性,使葡萄糖的氧化减少,生成的ATP减少。FFA可使解耦联蛋白2基因过表达,使B细胞线粒体氧化与磷酸化解耦联,细胞内ATP合成减少,ATP/ADP比值下降,导致胰岛素释放减少。
2.2.1 高TG与IR的机制 IR是指胰岛素作用的靶组织(主要是肝脏、肌肉和脂肪组织)对胰岛素作用的敏感性降低。高TG血症致IR主要是FFA引起,其机制有以下两个方面:①胰岛素受体数量减少和功能降低;长期高TG血症导致胰岛素代偿性分泌增加,长时间高胰岛素水平使胰岛素受体下调,受体数量减少和活性降低。②胰岛素受体后信号转导异常;受体后信号转导途径中任何一个信号分子基因突变,导致信号分子缺失或活化异常,均导致胰岛素信号转导异常,影响胰岛素功能,引起IR。
2.2.2 高TG与胰岛B细胞凋亡的机制 细胞凋亡是一种细胞自主的有序性死亡。长期高TG血症使血FFA增高并作用于胰岛B细胞,可导致胰岛B细胞的凋亡和坏死,引起胰岛B细胞数量减少。其凋亡可能与以下机制有关。①氧化应激:活性氧簇中的OH可对DNA直接造成损伤;活性氧簇共价修饰核因子κB中一些氨基酸残基,直接激活核因子κB,使后者进入细胞核内与凋亡相关基因,如原癌基因、myc等核因子κB调控元件结合,促进基因转录,诱导细胞凋亡。②G蛋白耦联受体:脂肪酸能活化G蛋白受体40,激活胰岛B细胞内信号转导途径,调节胰岛素分泌,促进胰岛B细胞过度增殖,引起胰岛B细胞功能缺陷,从而引起凋亡。③胰岛素受体底物2:胰岛素受体底物2具有调控B细胞增殖、分化和凋亡的作用,其表达增加能促进B细胞复制、新生和存活,表达减少则导致自发性B细胞凋亡。④诱导凋亡相关因子(神经酰胺、caspase家族、B细胞淋巴瘤蛋白家族等)失衡:这些相关因子失衡均能引起经典的B细胞凋亡途径的启动,引起B细胞凋亡。
3 腹型肥胖与糖代谢异常的研究
3.1 腹型肥胖与糖代谢异常的关系 目前大量的研究证明,脂肪组织除了储存能量外还作为一个内分泌器官,脂肪细胞可分泌肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)、FFA、脂联素、抵抗素、瘦素、白细胞介素6、纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1等细胞因子。调节糖脂代谢、炎性反应。其中对糖代谢的影响主要是脂肪细胞炎性因子导致IR。刘军等研究腹型肥胖组52例、正常对照组47例和2型糖尿病组(type 2 diabetes mellitus,T2DM)102例,其中腹型肥胖组9例、非腹型肥胖组3例、正常对照组9例和T2DM组7例,进行了高葡萄糖钳夹试验和用磁共振成像测定内脏脂肪面积和皮下脂肪面积。结果正常对照组胰岛素分泌第一时相、葡萄糖代谢清除率和胰岛素敏感性指数水平高于腹型肥胖组和T2DM组,空腹胰岛素、IR指数(HOMA-IR)和胰岛素原水平低于腹型肥胖组和T2DM组。隗希有等对84例腹型肥胖者与30例健康人的腰围、空腹血糖、空腹血胰岛素、胰岛素敏感指数、IR指数进行统计比较。结果腹型肥胖组的腰围、空腹血糖、空腹血胰岛素、IR指数显著高于健康对照组,表明腹型肥胖患者存在明显IR,同时已经出现了早期胰岛功能损害。Nakatsuji等通过研究腹型肥胖男性口服葡萄糖耐量试验后糖胰岛素TG血压氧化应激的改变,结果表明口服葡萄糖耐量试验后2 h血糖和胰岛素分泌、血糖峰值、胰岛素分泌峰值在腹型肥胖组均高于正常对照组。李宏亮等通过对单纯性肥胖患者外周IR与B细胞功能的研究,结果显示肥胖组患者空腹和餐后血糖及胰岛素水平明显高于正常对照组;肥胖组空腹血清免疫活性胰岛素、前胰岛素及真胰岛素均明显高于正常对照组;肥胖患者早相胰岛素分泌反应增高,曲线下面积也高于对照组,但肥胖患者在3、5、10 min的血糖也高于对照组。肥胖组达到稳态时外周组织葡萄糖的摄取率明显降低,表明单纯性肥胖患者存在外周IR与B细胞功能异常。
3.2 腹型肥胖致糖代谢异常的机制 大量研究表明,腹型肥胖导致糖代谢异常主要由胰岛B细胞功能障碍和IR两方面引起。肥胖时由于脂肪细胞分解大量的FFA入血,导致血FFA升高并在胰岛B细胞沉积,损伤B细胞导致胰岛素分泌功能障碍。腹型肥胖致IR与脂肪代谢紊乱、脂肪细胞因子分泌异常及慢性炎症状态密切相关。
3.2.1 脂肪代谢紊乱致IR 肥胖者脂肪组织增加后机体由于自身稳态凋节的作用,增多的脂肪组织更趋向于代谢分解,造成FFA进一步升高。长期FFA增高主要导致肝脏、肌肉、脂肪组织产生IR。①FFA致肝脏IR:FFA升高加速肝脏糖异生和增加肝脏葡萄糖输出,抑制肝脏葡萄糖利用,这与腺苷三磷酸和还原型辅酶I的产生增加和糖异生限速酶,如磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、葡萄糖6磷酸酶活性增加有关。FFA升高能减少胰岛素的清除,导致肝脏IR。②FFA致肌肉IR:FFA升高通过经典的葡萄糖、脂肪酸循环抑制肌肉组织和肝脏对胰岛素介导的葡萄糖摄取量已得到证实,FFA升高对葡萄糖氧化的抑制可能是通过改变调节葡萄糖氧化的酶(如丙酮酸脱氢酶)的活性,导致葡萄糖的氧化减少。③FFA致脂肪组织IR:目前的研究认为,脂肪组织是IR产生的始发部位。长期FFA升高使脂质过度沉积于脂肪细胞,导致脂肪细胞体积增大伴有数目增多,增大的脂肪细胞对胰岛素介导的抑制脂肪分解的作用不敏感,脂肪分解增强和脂肪合成减弱;另外,增大的脂肪细胞通过分泌一系列激素和细胞因子加重IR。
3.2.2 炎性脂肪细胞因子致IR 目前大量研究已证明,腹型肥胖人群的脂联素、瘦素、抵抗素、TNF-α、白细胞介素6、纤维溶解酶原激活抑制物1、C反应蛋白以及单核细胞趋化蛋白1(monocytes cell protein,MCP-1)等激素和细胞因子均参与IR的发生和发展。其中最受关注的几种细胞因子如下:①脂联素。Hung等研究单纯肥胖代谢综合征患者血脂联素水平与炎症指标、IR的关系,结果表明血脂联素水平升高可以减轻肥胖人群的IR。Dyck研究表明,脂联素具有胰岛素增敏作用,主要通过增加FFA氧化,降低TG储存,使肌肉对胰岛素敏感性上升,脂联素还可通过降低FFA转运子在细胞膜上的富集而减少脂质堆积,改善骨骼肌细胞胰岛素敏感性。②TNF-α。TNF-α主要通过与TNF-α受体l结合后激活核因子KB和丝裂原活化蛋白激酶等信号分子,抑制胰岛素受体、胰岛素受体底物酪氨酸磷酸化以及过氧化物酶体增殖物激活受体γ、葡萄糖转运体4表达发挥作用。③MCP-1。MCP-1的过度表达可能与核因子κB的激活有关,因为核因子κB的激活增加了TNF-α的表达,而TNF-α又使MCP-1的表达上调,从而导致单核/巨噬细胞浸润,促进了炎症过程的发展。并通过作用于脂肪、肝和骨骼肌等胰岛素靶组织,促进IR的发生发展 。④视黄醇结合蛋白4(retinol-binding protein,RBP4)。鲁红云等探讨RBP4在人皮下和网膜脂肪组织的差异表达,并分析其与肥胖及IR的关系。结果超重组体质量指数、腰围、臀围、血清RBP4、空腹胰岛素和HOMA-IR水平比正常体质量组高;网膜脂肪组织RBP4 mRNA和RBP4蛋白的表达量明显高于皮下。表明RBP4在皮下和网膜脂肪组织中存在差异表达,RBP4在网膜脂肪组织的高表达及高血清水平可能参与肥胖和IR的发生,但具体的机制还不清楚。⑤网膜素。网膜素不仅能促进网膜脂肪细胞和皮下脂肪细胞胰岛素刺激的葡萄糖摄取作用;还能促进胰岛紊受体后信号通路中的蛋白激酶B磷酸化。因此,网膜素可能通过旁分泌或自分泌的作用来调节胰岛素的敏感性和糖代谢。⑥内脏脂肪组织来源的丝氨酸蛋白酶抑制剂(vaspin)。经研究表明vaspin仅在体质量超标和肥胖个体的脂肪组织中表达。肥胖个体vaspin mRNA在脂肪组织中的检出率较体质量超标者明显增高。K1oting等研究显示,体质量超标或肥胖者的内脏或皮下脂肪组织均有vaspin mRNA表达,且表达量与空腹血浆胰岛素水平呈正相关,与高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验稳态时的葡萄糖输注率,即胰岛素敏感性指数呈负相关。由此可见,vaspin的表达与IR关系密切,vaspin具有增加胰岛素敏感性、改善糖耐量的作用,其具体机制目前尚不清楚。
4 小结
高TG血症患者引起糖代谢异常,主要导致空腹血糖和胰岛素分泌增高;餐后2 h血糖增高;餐后第一时相胰岛素分泌减少,第二时相胰岛素分泌和最大胰岛素分泌增多。肥胖也引起上述糖代谢改变。高TG血症腹型肥胖的糖代谢改变是否符合上述改变规律,还需进一步实验证明。探讨引起糖代谢改变时的TG血糖乘积指数,可以初步筛选出肥胖患者进行口服葡萄糖耐量试验和胰岛素释放试验,尽早发现糖代谢异常,尽早进行相关的干预和治疗,为临床提供一种简便可靠的筛选方法。
(李楷,张戈,高三酰甘油腹型肥胖与糖代谢异常的研究[J]医学综述2012年9月第18卷第18期:3027-3029)