概述:
· 在小鼠和大鼠几乎达到完全吸收;在犬,吸收约为68%。
· 在小鼠和大鼠的生物利用度较高(约80%),在犬的生物利用度为中度(约60%)。
· 血浆中 Sorafenib的消除:终末端半衰期为9小时(大鼠),6小时(小鼠)和4小时(犬);Vss(0.7L/kg)在所有物种相似。
· 与血浆蛋白高度结合,且与物种有关(未结合部分fu:0.5%[人,大鼠和小鼠],0.9%[犬],2%[兔]);在人体血浆中,结合位点并未被其他与蛋白高度结合的药物所取代。
· 在大鼠,本品几乎在所有器官/组织中分布迅速而均匀,穿越血/脑屏障的能力为低到中度。
· 在大鼠器官或组织中,放射活性未见任何不可逆结合或持久性结合。
· 体外,Sorafenib对CYP异构体的抑制作用为中到强度(CYP2C8 > 2B6, 2C9 > 2C19, 2D6和3A4),是UGT1A1和1A9的强力抑制剂。
· 在人肝细胞培养中,Sorafenib并未对CYP1A2和3A4产生诱导作用。
· 在人体,Sorafenib的代谢按照两种平行的代谢途径进行:N-氧化吡啶(M2)的氧化反应,由CYP3A4催化;在肝肾组织中与葡糖醛酸的结合反应,由UGT1A9催化。在大鼠和犬,Sorafenib主要经胆汁/粪便排泄。 |
在Wistar大鼠,CD-1小鼠和比格犬,体内试验考察了Sorafenib(BAY43-9006)以甲苯磺酸盐形式(BAY54-9085)给药的药代动力学。另外,在包括人在内的各物种,体外试验评价了本品与血浆蛋白的结合,以及本品在血细胞/血浆中的分布和代谢。
在大鼠和小鼠,[14C]标记的Sorafenib以及/或其放射活性代谢产物几乎完全吸收,在犬为部分吸收(68%)。原药的绝对生物利用度为中到高度(在犬为60%,在大鼠和小鼠为80%)。在大鼠(0.044L/[kg.h])的血浆消除率明显低于小鼠和犬(0.13-0.15L/[kg.h])。在大鼠,小鼠和犬Vss数值适中,约为0.7L/kg。血浆中原药的消除半衰期与给药途径无关;在大鼠约为9小时,小鼠为6小时,犬为4小时。
Sorafenib与蛋白高度结合且与物种有关,几乎在所有器官和组织中,放射活性的分布迅速而均匀,穿越血/脑屏障的能力为低到中度。在大鼠的器官和组织,放射活性未见任何不可逆或持久性结合。[14C]标记的Sorafenib和/或其放射标记的代谢产物穿过胎盘屏障的能力为中度,而且明显分泌到哺乳期大鼠的乳汁中。
Sorafenib并未对主要的CYP异构体产生诱导作用。在体外发现Sorafenib对CYP异构体(如CYP2B6,2C8和2C9)以及UDP-葡糖醛酸转移酶UGT1A1和1A9具有抑制作用。比较各动物物种在体外肝微粒体培养试验的结果发现:在人,猴和小鼠,N-氧化反应(M-2)最为突出,而在大鼠和犬,居优势地位的是经N-甲基羟基化作用生成M-3。在人体内,CYP3A4是催化Sorafenib的代谢途径I(氧化代谢)的关键酶。除代谢途径I之外,在人体肝细胞内尚能形成Sorafenib葡糖苷酸(M-7)。Sorafenib的葡糖苷酸化经由UDP-葡糖醛酸转移酶(UGT)1A9催化。
口服给药后,原药是大鼠,犬和人血浆中的主要组分。在大鼠和犬的血浆中,M-3(BAY72-1973)是主要代谢产物,但在人血浆中,M-2居优势地位。在人体血浆中,放射活性总量和Sorafenib进入肝肠循环。在人和大鼠,Sorafenib是粪便提取物中的主要组分。羧酸化M-6是大鼠,犬和人体内主要的代谢产物。比较Sorafenib在人体和动物体内的生物转化发现,两条代谢途径在体外和体内存在显著差异。在人体外和体内试验中,吡啶的N-氧化作用(M-2,BAY67-3472)明显优于甲基羟基化作用(M-3,BAY72-1973)。葡糖苷酸化反应仅在人体内Sorafenib的生物转化中占有重要地位。
与大鼠和犬相比,在人体内经肾脏排泄的放射活性更为显著,这是因为经尿排泄的Sorafenib葡糖苷酸M-7的生成与物种有关。在大鼠和犬,放射活性主要经胆管/排泄物排泄;经尿排泄量较低。在大鼠,给药后72小时内放射活性几乎完全消除。
在放射标记的Sorafenib进行的试验中,[14C]BAY43-9006及其甲苯磺酸盐[14C]BAY54-9085的2-吡啶酰胺基团以[14C]标记(50)。在药代动力学试验中,使用液体闪烁计数法(LSC)分析了血样中与受试物质有关的放射活性总量;使用联有无线检测或紫外检测器的高效液相色谱仪(HPLC)检测原药及其代谢产物水平。使用液体闪烁计数仪(LSC)分析尿样和粪便样品中的放射活性
试验研究了几种经验证的LC-MS/MS分析方法,用于检测不同物种血浆中Sorafenib(BAY 43-9006)及其代谢产物BAY72-1974 (M-1), BAY 67-3472 (M-2),BAY72-1973(M-3),BAY 43-9007 (M-4)和BAY 68-7769 (M-5)(51)。检测Sorafenib的不同方法的定量限(LOQ)介于0.5-10µg/L之间,精密度<15%,准确度范围在93%和114%之间。动物血浆中的Sorafenib在 -70oC下贮存至少3个月仍然稳定。
除在移植了人Colo-205
结肠癌的裸鼠
(40)给药剂量为30mg/kg外,在CD-1小鼠
(52),Wistar大鼠
(53)和比格犬
(54),考察在3.5-4.1mg/kg剂量下,Sorafenib(以Sorafenib甲苯磺酸盐BAY 54-9085形式给药)的吸收和基本药代动力学。在多数试验中本品为口服给药,因为在临床试验中给药途径为口服,仅在生物利用度试验中为静注(IV)给药。
在CD-1小鼠和Wistar大鼠,Sorafenib几乎为完全吸收,但在比格犬仅部分吸收。在三种动物进行的评价试验中,口服药物后1.5-2h之间的最大血药浓度显示放射活性([14C]标记的Sorafenib甲苯磺酸盐和代谢产物)的吸收速度为中速。在犬的生物利用度为59%,在大鼠和小鼠约为80%。口服给药后,Sorafenib原药在小鼠的终末端消除半衰期为6h,在大鼠为9h,犬为4h。大鼠血浆中总消除率(0.044L/[h·kg])明显低于小鼠(0.15L/[h·kg])或犬(0.13L/[h·kg])。Vss数值在三种动物十分相似(范围在0.65L/kg-0.74L/kg)。
在患有
肿瘤的NCr-裸鼠,本品在血浆和肿瘤组织中的暴露量,即AUC和Cmax在第一天和第四天相似。在这两天,肿瘤中的暴露量比血浆高出约两倍。
体外试验分析了Sorafenib在稀释血浆和固体支撑液膜(Trans il®)内的分布,研究了Sorafenib与小鼠,大鼠,兔,犬和人血浆蛋白的结合(55)。Sorafenib与血浆蛋白高度结合且与物种有关。在人,大鼠和小鼠血浆中,未结合部分约为0.5%,在犬为0.89%,兔为2%。在大鼠,犬和人的血液中,Sorafenib在血浆和血细胞中的分布大致相等。
Sorafenib可与各种血浆蛋白高度结合。主要的结合蛋白有人血清
白蛋白, α-β-球蛋白和低密度脂蛋白(LDL),未结合部分在1.02%-3.55%之间。α-酸性糖蛋白和γ球蛋白在血浆蛋白结合中并不十分明显。在人和大鼠血浆中,本品与血浆蛋白的结合完全可逆。
其他与蛋白高度结合的药物,如速尿,华法令,硝苯地平,洋地黄毒苷,心得安,布洛芬,水杨酸,紫杉醇,多烯紫杉醇,顺铂和吉非替尼在治疗浓度下并未取代Sorafenib与人血浆蛋白的结合位点(56)。
整体放射性自显影技术
在雄性和雌性Wistar大鼠以及雄性有色Long Evans大鼠,通过整体放射性自显影技术对分布方式进行了定性
(57)和定量
(58)分析。除了大脑,精囊和成骨,放射性同位素标记的Sorafenib和/或其代谢产物在体内分布均匀。分布方式与给药途径和性别无关。在多数器官和组织,给药后4h达到最大浓度。穿越血/脑屏障的能力为低到中度。总之,在器官和组织中未见任何不可逆的,持久性放射活性数据。
在大鼠,Sorafenib和/或其代谢产物穿越胎盘屏障的能力为中度(59)。在胎儿的平均暴露量达到母体血液中的52%。Sorafenib在胎儿的多数组织和器官内均匀分布,但是在胎儿任一组织或器官,Cmax和AUC(0-24h)暴露量均未超过母体血液中的相应数值。同样,在胎儿器官中的暴露量通常低于母体相应器官内的浓度,唯一的例外是在胎儿大脑,暴露量比母体大脑高2.3倍。24小时后在怀孕的大鼠检测到给药剂量的54.4%,主要存在于母体,胎儿仅有1.8%。
在哺乳期大鼠,32小时内乳汁中的回收量为给药剂量的27.3%(60)。在乳汁中放射活性AUC高于母体血浆,乳汁与血浆之比为4.9。