根据目前的资料预测,到2025年,全球将有29.2%的成年人患有高血压,也就是15.6亿患者。正如目前花费数十亿美元入侵伊拉克一样,这些数字是难以想象的。勿庸置疑,高血压是目前和长期以来世界上大多数人心血管病死亡最常见、最重要的危险因素。尽管大家都很清楚这些情况,尽管目前安全、有效的药物越来越多,但包括美国在内的几乎所有国家,高血压的治疗现状均很差。本文的目的不是要详细分析我们控制高血压失败的原因,而是要分析高血压领域随机、对照临床试验(RCT)目前的地位与现状以及未来的发展方向。
RCT的价值
几乎所有降压治疗可以挽救生命的证据都来自RCT。最初,研究只需纳入少数重度高血压患者,并在短时间内观察到获益。但随着时间的推移,逐渐纳入病情较轻的高血压患者,因此不得不增加临床试验的病例数及延长观察时间。
截至2006年年底,在整个人群中将血压控制到低于160/90 mmHg的价值已经得到充分的证明。但是,这些证据几乎全部来自针对55岁以上高危患者的RCT。Williams 曾简洁地评论过:“临床试验都是在那些经常发生事件的人群中开展的,而年轻患者不经常发生事件”。
虽然如此,由于绝大多数高血压患者的年龄都超过55岁,而且都伴有其他危险因素,因此目前所得到的证据仍具有广泛的适用范围。但我们需要更多的证据,来证明在年轻、低危人群中进行降压治疗的价值,因为我们的目标不是努力治疗并发症,而是如何阻止疾病的进展。目前已有一些证据显示,在低危患者中进行降压治疗可以延缓疾病进展,但我们需要证明这样的治疗是否可以最终减少高血压并发症等硬终点。
药物直接对比的RCT
20世纪90年代,当RCT已经明确显示药物降压治疗比安慰剂疗效更好之后,几乎所有接下来进行的临床试验都是对药物间疗效的比较,其中一部分是为了科学地比较一种药物相对于另一种药物的益处,但大部分还是为了制药公司谋求更大的利润。临床研究的资金来源不同,可以显著影响到最终的学术观点。一个典型的例子就是,由制药公司赞助的临床研究如LIFE,在有影响的杂志上共发表了105篇文章,而由政府赞助的研究如ALLHAT,仅发表了24篇文章。LIFE研究的确比较了更多的硬终点,但ALLHAT的实际临床价值更大。
药物对比临床试验存在的问题
无论幕后的动机是什么,在过去15年中,共发表了数百项有说服力的各种药物直接比较的临床试验,但即使是那些最有学术价值的试验也存在两个明显的问题:①没有一项试验是单纯的两个药物间的比较,无论在哪一组,大多数患者都会为了达到预先设定的降压目标接受2种或以上的药物治疗。②几乎没有一项试验结果最终显示血压下降的程度完全相同。因此,几乎所有研究者或制药公司大力宣传的一个药物(或治疗方案)相对于另一药物(或治疗方案)的额外益处都可归因于更大幅度的血压下降。最明显的例子可能就是最近的ASCOT-BPLA研究。以钙通道阻滞剂(CCB)为基础的降压治疗方案,大多数终点(不包括主要终点)都显著优于以β受体阻滞剂为基础的方案,因为CCB组降压效果更好。
同样,在另一项大型药物对比研究VALUE中,以CCB为基础的对照组比以血管紧张素受体阻滞剂(ARB)为基础的(赞助者的药物)治疗方案获益更大。最初6个月两组间的血压差别可以解释CCB的益处。VALUE研究者讲信誉,没有对结果进行误导性宣传,他们强烈认为,两组在随访早期的血压差异是造成最终终点事件差别的原因。但为了部分抚平赞助者的伤痛,研究者对在最初6个月一直采用单药治疗的患者(无论使用氨氯地平还是缬沙坦)做了一项事后分析,这些患者占总研究人数的46%。正如预期所料,这些患者的高血压相对较轻,但同时具有其他危险因素。两组基线血压水平、降压幅度以及血压控制率均相似,在最初6个月降压幅度没有任何差别的情况下,两单药治疗组心肌梗死的发生率相同(而在整个研究中,氨氯地平组心肌梗死发生率显著低于缬沙坦组)。该事后分析结果连同更多其他研究的结果证实了这样一个结论:血压的差异可以解释药物之间终点事件绝大部分(如果不是全部)的差别。此外,研究者还支持一个基本概念,即所有降压药物的降压益处主要来自其血压降低本身。
上述结论的某些例外情况
当然也存在一些例外情况,其中主要有两个:第一,在血压下降相同的情况下,二氢吡啶类钙通道阻滞剂(DHP-CCB)可更好地预防卒中,但在预防心力衰竭和心脏病方面不如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。第二,无论ACEI还是ARB在预防新发糖尿病方面均优于利尿剂,更显著优于β受体阻滞剂。β受体阻滞剂在预防卒中上不如其他类别的降压药物,在心脏保护方面也不比其他药物好,这很可能与其显著增加新发糖尿病危险有关。
利尿剂增加新发糖尿病事件可能与其排钾作用有关,因此可以通过降低利尿剂的用量、补钾或联用肾素血管紧张素系统(RAS)阻滞剂类药物来克服。
另一方面,过去对一些前瞻性观察研究不正确的解读以及过分强调CCB增加心脏事件的言论,已经被多项RCT所否定。同样,认为ACEI与ARB有肾脏保护作用的言论也已被不同降压药物之间的直接对比试验所彻底否定。此外,有些实验室研究非常吸引人,但那只是在继续混淆RCT结果。有多项RCT荟萃分析使不同药物疗效的比较工作变得更加困难。
目前最有争议的是:与其他药物相比,ARB增加心肌梗死危险,或者说不能有效预防心肌梗死。不同专家对同样的数据进行检验后却得出完全相反的结论,一些人认为ARB增加心梗危险,而另一些人则认为不增加。引起这种混淆的主要原因是,在血压控制水平相同的条件下,ARB缺乏与其他药物或在同类药物中不同品种之间的长期、大样本、头对头比较研究。目前仅有LIFE研究达到了这样的标准,但遗憾的是,在该试验中ARB的对照药物是β受体阻滞剂,而众所周知β受体阻滞剂预防高血压并发症的能力不如其他降压药物。
未来应该把握什么?
虽然RCT在发现有效治疗手段、挽救生命以及节约费用方面作出了巨大的贡献,但它还没有提供明确的证据以便最有效地控制高血压。因此,未来的研究目的及目标应该着眼于以下几个方面。
第一,我们不应鼓励单个药厂赞助的样本量较小、观察时间很短(4~12周)、单纯以血压为观察终点的药物直接比较临床试验,这样的试验仅对市场营销有帮助。
第二,我们应该在相对低危的年轻患者中进行RCT,尤其是高血压前期患者。这样的临床试验因为需要大量的研究经费,因此最好由政府提供。但也许更可行的办法是,由生产抗高血压药物的制药公司按照其目前的市场份额共同出资赞助。同时,RCT还应该针对80岁以上的高龄高血压患者的治疗问题进行研究。这些老年人在高血压人群中占很大比例,而且这一比例还在迅速增长。目前正在进行的HYVET研究(Hypertension in the Very Elderly Trial,高龄人群中的高血压试验)已初步报告了一些令人困惑的结果,提示在这类人群中还需要进行更多的RCT。
第三,我们应该改革FDA的药物批准过程。改革的基础应该是,对那些已经证明了长期安全性并作了大量上市后研究的创新药物[而非仿创(me too)产品],应给予更长的营销保护期。此外,应缩短那些仅采用替代指标或生物标志物来推论其临床益处的药物的营销保护期。
第四,我们必须坚决抵制药厂对医生及其助手的诱惑。英国采用了一种较为合理的管理机制,由国家临床技术研究所(National Institute of Clinical Excellence,NICE)来评估一种新药是否并如何应用于国家健康服务(National Health Service)体系中。未获批准的药物将不能报销。另一方面,也不应该完全禁止制药公司与医学专业人士的合理接触。
第五,我们必须加速RCT研究成果向临床实践的转化,以克服医生在控制血压上的惰性。采用不干扰医生的办法(如监测计算机记录)来评估其在控制血压方面的表现,奖励那些有效管理血压的医生。在这方面,英国又一次走在了美国的前面,他们已经开始根据医生的表现来给予奖励。
英国国家健康服务计划将根据医学专家确定的患者需求,而不是根据患者的支付能力,来提供全面的医疗服务。目前该项目正在进行转型,更强调利用市场动力,引入竞争机制,重视患者的选择,并根据治疗效果支付有关费用。在美国平均每人支付的医疗费用是英国人的2倍。试想一下,如果采用英国这种更为合理的付费及服务体系,美国目前将取得怎样的成就?
第六,我们应该使用家庭自测血压来评估降压疗效,以提高患者对终生治疗的依从性。未来,所有的RCT及每个医生的临床操作都应基于家庭自测血压结果。反对常规使用家庭自测血压者通常认为这样做太浪费时间,但他们也应该认识到,适当而不过度的治疗也很重要。仅监测诊室血压不能全面、准确地反映病情,而且血压存在长期的变异性,这要求我们及时改变治疗方案。糖尿病患者通常每天测量4次血糖来调整胰岛素用量。高血压患者当然可以通过自己监测血压而更好地控制血压。
最后,我们必须提供可以广泛传播且没有偏倚的RCT结果信息。目前每天有1500篇新文章发表以及55项新临床试验得以完成。医学专业人士无法筛选、消化这些可能对患者有益的新成果,不能把这些新成果应用到他们治病救人的临床实践中。由于多媒体的出现,即便一些小信息也可以对公众产生广泛影响。因此,为医生和患者提供最有效的建议不仅必要,而且是可能的。
综上所述,RCT十分具有应用价值,将来会更具价值,并将成为新的美国健康保健系统的重要组成部分。
[海波 摘译自Hypertension 2007,49(2): 257-259]