[摘要] 目的:制备硫酸氢氯吡格雷亚微乳注射液,并对其性质进行考察。 方法:以注射用大豆油和注射用中链脂肪酸三酰甘油为混合油相,以蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆188和聚山梨酯-80为复合乳化剂,采用高压均质法制备硫酸氢氯吡格雷亚微乳注射液,通过粒度和粒度分布、Zeta电位、pH值、渗透压和含量测定以及稳定性考察等对其性质进行研究。 结果:制备的乳剂外观为乳白色,,略带蓝色乳光。3批样品的粒径分别为(158±22)、(160±22)和(161±33)nm,平均Zeta电位为(-37.70±0.79)mV,平均pH值为(7.51±0.03),平均渗透压为(279.33±0.58)mmol•kg-1,平均含量为(99.19±1.68)%,在(6±2)和(25±2)℃条件下放置6个月稳定。 结论:制备工艺可行,制剂李华性质稳定,符合静脉注射要求。
硫酸氢氯吡格雷(colpidogrel bisulfate,CLB)为二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)受体抑制剂,能选择性地抑制Adp与血小板受体的结合,进而抑制写小板的聚集。临床上主要用于治疗不稳定心绞痛、急性脑梗死、急性缺血性脑卒中、急性心梗死、几级短暂性缺血等病症。目前CLB在临床应用上只有口服制剂。由于CLB在中性pH中几乎不溶于水,其溶解度具有很强的pH依赖性,且在水溶液中不稳定,易降解,因此,
制备其注射用制剂有一定困难。目前,多采用增溶剂增加其溶解度或者冻干等方法研究其静脉给药制剂。
亚微乳(submicron emulsion)是一种主要以植物油为油相,以磷脂为乳化剂的O/W型乳剂。亚微乳的粒径在100~1000 nm制剂,外观不透明,呈浑浊货乳状,属于热力学不稳定体系。亚微乳可供静脉注射用,是脂溶性药物的良好载体,不仅具有增加药物稳定性、减轻不良反应、靶向稀药作用、易于实现工业化等特点,还能提供适当的能量和必需脂肪酸,现已广泛应用于临床中。
本研究采用高压均质法制备了硫酸氢氯吡格雷亚微乳注射液,并对其粒度和粒度分布、Zeta电位、pH值、渗透压和含量以及稳定性进行了考察,旨在为CLB用于注射剂的研究提供参考。
本实验所制得的硫酸氢氯吡格雷亚微乳剂平均粒度在160 nm左右,平均Zeta电位在-37.70 mV左右,该粒度分布可使乳剂在较长时间内保持其物理稳定性。乳滴表明所带负电荷可使乳滴之间产生相互排斥力,从而防止乳滴相互聚集,提高其稳定性。
本研究考察了硫酸氢氯吡格雷亚微乳注射液的冻融稳定性,经过冷冻的乳剂颜色变黄,融化后颜色恢复,未出现破乳、出油货絮凝的现象。冻融后乳剂粒径变大,但仍在静脉注射乳剂的安全范围内,而且随着冻融次数的增加,粒径基本不再变大,粒度分布也不再变宽。说明冻融次数对其粒径并无显著影响,表明此制剂能经受剧烈的环境温度变化,在一定程度上反映了此处方工艺制备的硫酸氢氯吡格雷亚微乳注射液具有良好的稳定性。
本研究考察了硫酸氢氯吡格雷亚微乳注射液在(6±2),(25±2)和(40±2)℃条件下放置6个月的稳定性,结果表明该制剂在(6±2)和(25±2)℃条件下均稳定。这提示,硫酸氢氯吡格雷亚微乳注射液的储存温度不宜太高,建议在(6±2)℃储存。