胰岛素抵抗是冠心病的独立危险因素,在冠心病的发生、发展中具有重要作用,而且与冠状动脉病变的严重程度成正相关。在急性冠脉综合征(ACS)患者中,胰岛素抵抗是评价冠状动脉斑块的易损性和判断介入治疗效果及预后的重要指标[1]。氯沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,它选择性地阻滞血管紧张素Ⅱ与血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体(AT1)结合,从而阻断循环系统和组织中的血管紧张素Ⅱ的作用。本研究观察了28例ACS患者服用氯沙坦前后空腹血糖、血胰岛素水平,并分析采用稳态模型2计算机软件(HOMA2 Caculater)计算的胰岛素抵抗指数(IRI)的变化,旨在了解氯沙坦对ACS患者胰岛素抵抗的影响。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选择2006年4月至2007年2月间在东南大学附属中大医院住院的61名ACS患者,随机分成氯沙坦治疗组(氯沙坦组,n=28)和对照组(n=33)。其中不稳定心绞痛30例,急性心肌梗死31例;男45例,女16例;49例患者通过冠脉造影检查确诊ACS(41例患者行植入支架术),12例通过临床症状、体征、心电图、心肌酶和肌钙蛋白T或Ⅰ等检查明确ACS的诊断。两组间的年龄、血压、空腹血糖和总胆固醇、甘油三酯比较差异无统计学意义(P>0.05)。
对照组给予抗血小板药物(阿司匹林肠溶片100 mg·d-1)、硝酸酯类药物(单硝酸异山梨醇酯片20 mg,2次·d-1,或硝酸异山梨醇酯片10 mg,3次·d-1)、β受体阻滞剂(美托洛尔片12.5 mg,2次·d-1)、他汀类药物(辛伐他汀片40 mg·d-1,或阿托伐他汀钙片10 mg·d-1,或氟伐他汀钠胶囊40 mg·d-1)等标准治疗方案治疗。高血压患者治疗后需血压达标(血压<130/80 mmHg,1 mmHg=0.133kPa),条件适合者行PTCA+Stent术,术前给氯吡格雷300 mg顿服,术后给氯吡格雷75 mg·d-1,并予依诺肝素钠注射液40 mg皮下注射,2次·d-1,连用7 d。
氯沙坦组在标准治疗方案基础上加服氯沙坦50 mg,1次·d-1。
1.3 观察指标
所有患者入院第2天和治疗4周后清晨空腹用特定采血试管采集外周静脉血,标本在3 h内用离心机分离血浆(4 000 r·min-1,5 min),分装至500 μl离心管,放入-70 ℃冰箱保存,集中检测空腹血糖和胰岛素,采用稳态模型2计算机软件(HOMA2 Caculater)计算IRI来评价胰岛素抵抗的程度[2]。空腹血糖用美国Bachman公司LX20全自动生化分析仪,按厂家设定的参数自动检测;血浆胰岛素使用测定血糖的同一真空采血管分离保存的血浆,采用放射免疫法,用中国科技大学中佳公司自动放免仪完成,试剂盒由原子高科股份有限公司提供。
1.4 统计学处理
所有数据输入计算机,建立数据库,由SPSS统计软件进行统计学处理。计量资料用x-±s表示,相关数据进行正态性检验,数据具有正态性方可进行治疗前后的差异比较,组内比较用配对样本t检验,组间比较用独立样本t检验,P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
两组治疗后IRI均较治疗前有显著降低(P<0.01);治疗前氯沙坦组和对照组之间IRI平均值差异无统计学意义(P>0.05);治疗4周后,氯沙坦组IRI降低比对照组更显著(P<0.05)。
3 讨论
胰岛素抵抗为组织对胰岛素反应不敏感,从而使一定量的胰岛素产生的生物学效应低于预计正常水平。机体为了尽可能将血糖维持在正常水平,代偿性地过多分泌胰岛素导致高胰岛素血症[3],这种继发的高胰岛素状态又会使胰岛素作用于其他途径的生物学效应增加。胰岛素抵抗可能是机体内的一种基因缺陷,由于机体内胰岛素敏感性降低导致高胰岛素血症,从而可引起一系列代谢紊乱,对心血管危险因素的聚集起重要作用,可致心血管疾病增加[4]。其机制与内皮细胞的损伤、平滑肌细胞的增殖及脂质代谢的紊乱有关。最近国内外研究均显示ACS和IR密切相关,且随着病情加重,胰岛素抵抗更加明显,胰岛素抵抗严重的患者冠状动脉粥样硬化病变和心肌缺血性病变均较重,冠状动脉多支血管病变发生率高,心功能差,预后不佳[5-7]。因此及时发现和干预胰岛素抵抗,对ACS的防治有重要意义。
氯沙坦最早于1988年由Du Pont Merck Pharmaceutical公司合成,它是第一个可以口服的、特异性高的非肽类AT1受体阻断剂。其化学结构为甲基联苯四唑杂环类,口服易吸收,生物利用度为33%,达血药浓度峰值时间为1 h,半衰期为2 h。氯沙坦具有高效、长效、低毒的特点,通过与AT1受体跨膜区内氨基酸相互作用,并占据其螺旋状空间而阻止血管紧张素Ⅱ与受体的结合。氯沙坦对AT1受体具有高度选择性,较对AT2受体高30 000倍,因此可以在受体水平阻断了血管紧张素Ⅱ的心血管效应。临床上主要用于治疗轻、中、重度
高血压病。虽然近年来,关于氯沙坦在预防和逆转左室肥厚、抗心衰、抗心肌缺血、肾功能保护及改善胰岛素抵抗方面的研究亦取得了可喜的进展[8],氯沙坦改善高血压患者胰岛素抵抗的报道也较多,但改善ACS患者胰岛素抵抗的报道较少。
本观察结果显示,氯沙坦组和对照组治疗后IRI均较治疗前明显降低,说明治疗后两组胰岛素抵抗均有所改善;组间比较结果显示,两组治疗前IRI差异无统计学意义(P>0.05),治疗后氯沙坦组IRI低于对照组(P<0.05),提示氯沙坦有改善胰岛素抵抗的作用。氯沙坦阻断了血管紧张素Ⅱ与受体的结合,进而阻断了血管紧张素Ⅱ的生物学效应,从而抑制炎症反应,扩张微血管,使新血管床开放,使骨骼肌血流量和血流速度增加,从而使胰岛素介导的骨骼肌葡萄糖摄取和利用增加,因而胰岛素水平降低,胰岛素敏感性增高,胰岛素抵抗改善[9]。
由于本研究样本量较小,有关氯沙坦改善ACS患者胰岛素抵抗的机制及其在ACS患者治疗中的应用,还需进一步扩大样本量进行研究。
【参考文献】
[1]KATO M,DOTE K,SASAKI S,et al.Coronary plaque vulnerability in metabolic syndrome:assessment of carotid artery morphology in acute coronary syndrome[J].Circ J,2007,71(8):12291233.
[2]WALLACE T M,LEVY J C,MATTHEWS D R.Use and abuse of HOMA modeling[J].Diabetes Care,2004,27(6):14871495.
[3]胡晖,杨希立,李健民,等.冠心病患者血脂异常与胰岛素抵抗的关系[J].中国现代医学杂志,2002,12(10):6566,74.
[4]RESNICK H E,JONES K,RUOTOLO G.Insulin resistance,the metabolic syndrome,and risk of incident cardiovascular disease in nondiabetic American Indians: the Strong Heart Study[ J].Diabetes Care,2003,26(3):861867.
[5]彭朝权,陈璘,刘金来,等.急性冠脉综合征与胰岛素抵抗的关系探讨[J].中国现代医学杂志,2005,15(6):878882.
[6]RAMACHANDRAN A,CHAMUKUTTAN S,IMMANENI S,et al.High incidence of glucose intolerance in AsianIndian subjects with acute coronary syndrome[J].Diabetes Care,2005,28(10):24922496.
[7]KATO M,DOTE K,SASAKI S,et al.Impact of metabolic syndrome on coronary plaque vulnerability in Japanese women with acute coronary syndrome[J].Circ J,2008,72(6):940945.
[8]严晓伟.氯沙坦对心、脑保护作用的临床研究进展[J].中华高血压杂志,2007,15(Suppl):4548.
[9]马妮娜.氯沙坦钾对
糖尿病合并高血压患者胰岛素敏感性的影响[J].首都医药杂志,2006,13(10):4649.