肺动脉高压(PAH)是一严重的进行性肺部疾病。近来研究表明,内皮素(ET)水平的升高与PAH严重程度密切相关。因此,ET受体拮抗剂极有希望成为治疗PAH的新途径。波生坦(bosentan)在原发性PAH或硬皮病引起的PAH治疗中显现出较好的疗效。随着临床应用的推广,其长期临床疗效和安全性越来越受到重视。
肺动脉高压(PAH)是以肺小动脉的血管增生和重构为主要特征的一种疾病。患者常表现为肺血管阻力异常增高。研究表明,内皮素(ET)-1在PAH中起重要作用,可能是导致PAH的原因之一。ET-1由内皮细胞产生和分泌,是一种强效的内源性血管收缩剂,有增生、致纤维化和致炎作用,在PlAH患者的血浆和肺组织中浓度较高。因此,ET受体拮抗剂对治疗PAH有重要作用。
波生坦为非肽类非选择性内皮素受体拮抗剂,与血管中的内皮素受体A(ETA)及脑、上皮和平滑肌细胞中的内皮素受体B(ET日)结合,竞争抑制ET-1与ETA及ETB的结合,从而阻止ET-1的作用,是全球首个用于治疗PAH的口服药物。本文对近几年国外临床上使用波生坦治疗PAH的临床评价进行了综述。
波生坦1:3服生物利用度约为50%,血浆浓度达峰时间约为3~4小时,且不受食物影响。分布体积大约为18L,清除率大约为8L/h,终末消除半衰期为5.4小时。血浆蛋白结合率高(>98%),主要为白蛋白。本品经肝脏细胞色素P450(CYP)3A4和CYP2C9代谢,90%以上的药物由胆汁消除,不到3%的原形药物随尿液排出,因此肾功能不全者无须调整剂量。
疗效评价特发性肺动脉高压(IPAH)Provencher等。的研究旨在评估以波生坦作为一线药物治疗IPAH的远期预后。该研究对1999年11月-2004年5月间接受波生坦13服治疗的103例NYHA,功能分级为Ⅲ~Ⅳ级的IPAH患者进行回顾性分析。分别观察治疗前、治疗后4及12个月时IPAH患者的6分钟步行距离(6MWD)和血流动力学参数及患者生存率,平均随访(24±15)个月。结果显示,治疗4个月患者6MWD和血流动力学改善显著(P<0.01),且这种改善持续至治疗后1年。患者1年和2年的总生存率分别为90%和87%,无病(无移植、无前列腺素治疗或因右心衰竭而住院)生存率分别为61%和44%。45例(44%)患者随访期间需接受类前列环素治疗。研究提示,患者治疗前的6MWD和右房压以及治疗后4个月时的6MWD、6MWD增量、肺循环阻力减量与远期预后相关。该研究中,患者运动能力和血流动力学改善与以往随机研究结果相近。然而,许多患者在随访期间还需接受类前列环素治疗。
艾森曼格综合征
艾森曼格综合征是由于长期的先天性心脏病(先天性房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭等)使肺血管异常产生肺动脉高压,最后形成双向分流或由右向左分流,故又称为肺动脉高压性右向左分流综合征,临床常表现为紫绀及红细胞增多症。临床大多将其划归到先天性心脏病,但从严格意义上讲它并不是先天性心脏病,而是一组先天性心脏病发展的结果。
研究表明,波生坦不仅可改善先天性心脏病所致的PAH患者的血流动力学,提高运动能力,且具有很好的安全性和耐受性。
治疗不能手术的慢性血栓栓塞性PAH(CTEPH)CTEPH是急性肺栓塞发生后,血栓未能完全溶解或发生血栓扩展、机化,造成受累血管狭窄或闭塞而引肺血管痉挛、功能性肺血管床面积减少,导致血管阻力增大并引起PAH。临床常常表现为低氧血症和肺高压,最终可导致呼吸功能不全和右心衰竭。部分CTEPH患者可通过肺动脉血栓内膜切除术治疗,这种手术必须在低温和暂停循环的条件下进行,因此部分高危患者并不适合进行此项手术。
研究提示,ET-1在CTEPH中的作用机制可能为:①使所有的动静脉和支气管平滑肌强烈收缩,并通过ET受体起作用;②对血管平滑肌的丝裂原作用使栓塞血管增生,在肺血管重构中起重要作用,介导CTEPH肺血管重建,ET受体拮抗剂可减弱肺血管重建;③可使内皮血管性假血友病因子表达,导致血小板黏附,促进血栓形成。
因此,ET受体拮抗剂对不能手术的CTEPH患者可提供有益的作用。Bonderman等的研究对16例不能手术的CTEPH患者服用波生坦治疗6个月后,发现,接受波生坦治疗的患者中,有11例NYNA心功能改善I级,平均6MWD从原有的(299±131)m提高到(391±110)m(P=0.01)。提示,El服波生坦对不能手术的CTEPH患者有效。
安全性评价
肝损害是波生坦治疗PAH时的主要不良反应。虽然短期应用时,治疗组与安慰剂组发生率无显著差异,但2项长期治疗研究均发现有转氨酶升高病例,甚至有4.2%的患者高达正常值的8倍。Girgis等的回顾性研究表明,17%的PAH患者由于肝损害明显而终止波生坦的治疗。因此对于应用波生坦治疗的RAH患者,每月复查1次肝功能是必要的。Rubin等的研究表明,与低剂量组相比,波生坦高剂量组患者的转氨酶升高明显,因此可根据转氨酶水平适当调整波生坦的剂量。对于转氨酶升高3~5倍者,可考虑降低用药剂量,甚至停药,观察2周,如转氨酶恢复到用药前水平后可继续使用;对于转氨酶升高6~8倍者,可考虑停药,观察2周转氨酶恢复到用药前水平可继续使用;对于转氨酶升高8倍以上者,应立即停药,并换用其他药物治疗。
波生坦口服可有效治疗PAH,并显著改善患者运动耐量,延缓临床恶化。多项研究结果表明,无论是不能手术的CTEPH患者还是CHD所致PAH患者,使用波生坦均有良好的安全性,这为临床医生治疗CTEPH和CHD所致PAH患者提供了一种安全可靠的选择。随着波生坦临床应用的增加,将为其他ET受体拮抗剂的研究和开发提供更多临床资料,更多更安全的ET受体拮抗剂值得临床期待。