多吉美（索拉非尼）治疗肝细胞癌最新研究进展

                    
编者按 9月20-21日下午,由拜耳医药保健有限公司联合CSCO举办的肝癌专题论坛云集了国内外的肝癌治疗领域著名专家,也吸引了众多的参会者。会场上座无虚席,一些参会者只能站着听会。其中来自意大利帕维亚IRCCS San Matteo大学医院肿瘤内科和临床前肿瘤学及药物研发实验室的Camillo Porta教授的报告“肝癌的靶向治疗”引起了参会者的极大兴趣,会后的讨论非常激烈。现摘取Porta教授演讲的部分内容报道如下。

肝细胞癌流行病学与治疗现状

肝细胞癌(HCC)是全球第六位最常见的恶性肿瘤,是第三位最常见的肿瘤相关死亡原因。HCC通常为生长缓慢、潜伏期长的肿瘤,确诊时常为晚期,其方案有限,包括手术切除、肝移植和局部消融,对化疗药物普遍具有耐药性,5年生存率差,约为2%~16%。

大多数临床试验结果显示晚期HCC全身化疗的应答率低( 通常<20%),尚没有全身化疗方案在随机对照试验中显示出生存受益,大量的毒性反应也限制了细胞毒性化疗方案的使用。目前对晚期HCC最常用的试验药物是多柔比星(阿霉素),但其在肝功能不全患者中的使用受到限制。

索拉非尼治疗HCC机制

Raf激酶在HCC中被激活并过度表达,RAF/MEK/ERK信号传导通路在HCC生成中起重要作用。HCC可分泌大量促血管生成因子,包括血管内皮生长因子 (VEGF)、血小板衍生生长因子 (PDGF)、胎盘生长因子 (PlGF)、转化生长因子等等。

索拉非尼不仅是Raf激酶抑制剂,而且还是多激酶抑制剂,同时抑制VEGF受体(VEGFR)和其他激酶。索拉非尼同时靶向控制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成。临床前研究提示索拉非尼有效诱导HCC异体移植瘤凋亡,Ⅱ期临床研究表明,索拉非尼在晚期HCC,Child-Pugh肝功能分级A和B级的患者中显示出明显疗效。

索拉非尼治疗HCC的Ⅲ期研究(SHARP)

SHARP研究为国际多中心、安慰剂双盲随机对照Ⅲ期临床研究。将至少有1个可测量病灶、无系统治疗史、ECOG状态评分0-2、Child-Pugh肝功能评分A级、病理确诊的晚期HCC患者随机分配进入索拉非尼400 mg bid治疗组或安慰剂治疗组。治疗持续至出现放射学的肿瘤进展、症状进展或任何需要退出试验的不良事件。

共有602例患者参与随机化(索拉非尼组299例,安慰剂组303例)。根据对321例死亡事件(索拉非尼组143例,安慰剂组178例)的分析,索拉非尼组对安慰剂组的总生存(OS)危险比(HR)为0.69,这表明与安慰剂相比,索拉非尼显著延长晚期HCC患者的总体生存达44%,并达到了提早判定疗效所要求的有意义标准。索拉非尼组与安慰剂组中位OS分别为10.7个月及7.9个月,两组间差别有显著意义。

疾病进展时间(TTP)的HR(独立研究判定)为0.58,与安慰剂组相比,索拉非尼组的中位TTP更长(5.5个月对2.8个月),疾病控制率(DCR)更高(43%对32%)

严重不良反应的发生率在索拉非尼组和安慰剂组间相似(52%对54%),最常见的3/4级不良反应分别为:腹泻(11%对2%),手足皮肤反应(8%对1%),疲乏(10%对15%)以及出血(6%对9%)。