治疗骨转移的临床研究－概述
临床研究已对择泰 （注射用唑来膦酸）治疗多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和其他肿瘤骨转移进行了观察。在本部分中，“治疗骨转移”的含义是指预防骨并发症。I/II期临床试验证实，择泰® 在已发生骨转移的患者中耐受性良好，可以剂量依赖性抑制骨吸收生化标记。
择泰® 对骨吸收标记的强大抑制作用提示其可能会减少恶性肿瘤的骨并发症。一项II期临床试验显示，择泰（4mg）减少骨并发症的作用至少与帕米膦酸二钠（90mg）相当。
最近完成了三项大规模III期临床试验，共入组超过3000例患者，本章将介绍这些研究的长期随访结果。这些研究入组晚期乳腺癌和多发性骨髓瘤、前列腺癌及其他实体瘤患者，旨在评价择泰® 用于骨转移/骨损害患者的疗效与安全性。在这些研究中，择泰® 4 mg（15分钟静脉输注）安全有效，对溶骨型、混合型和成骨型骨转移/损害均有效。择泰® 是第一个，也是唯一证实对多种原发恶性肿瘤具有广泛临床疗效的双膦酸盐。*美国和欧洲大部分国家已批准治疗骨转移适应症
治疗骨转移
择泰® 治疗和预防骨转移患者骨并发症的作用已经进行了研究。择泰® 治疗骨转移或多发性骨髓瘤的I/II期临床试验也已经完成。这些研究采用治疗前后尿中骨吸收标记物水平的变化评价择泰® 的作用。II期临床试验还观察了骨并发症的发生率。
两项I期临床试验观察了择泰® 的剂量范围，所用最大剂量达16 mg，给药方式有快速静脉推注或15分钟静脉输注。未观察到剂量限制性毒性。这些研究证实择泰® 的耐受性良好，其疗效具有剂量依赖性。研究还观察了择泰® 对骨吸收标记物的影响，检测指标包括钙离子、羟脯氨酸、氨基末端肽（NTX）、吡啶啉（PYD）和脱氧吡啶啉（DPD）。一项比较择泰®与帕米膦酸二钠的II期随机对照临床研究也已完成。
单次给药I期临床试验（035研究）
研究设有5个剂量组，共计44例癌症骨转移或原发性骨损害（硬化型和混合型）患者序贯入组1。5个剂量组分别为接受择泰® 1、2、4、8、或16 mg，30-60秒内单次静脉推注。对患者进行8周监测，评价临床发现、不良事件、生命体征、骨吸收标记物、心电图，并检查尿N-乙酰-b-氨基葡萄糖苷酶以监测肾功能不全。
安全性
患者对所有试验剂量均耐受性良好。常见不良事件有骨痛、发热、食欲减退、便秘和恶心，各组不良事件发生率相似1。仅7例患者报告严重不良事件，但均与研究药物无关。16 mg组有1例患者发生急性肾衰，考虑为脱水和肿瘤进展所致，与研究药物无关。肾功能和肝功能检测（包括N-乙酰-b-氨基葡萄糖苷酶水平）未观察到择泰® 具有器官毒性。
降低骨吸收标记物水平
在单次给药后，择泰® 2-16 mg可以有效抑制骨吸收生化标记（包括特异性较强的NTX和DPD）水平长达8周，1mg组的抑制时间较短。对NTX排泄水平的最强抑制见于16mg组，治疗2周后较基线值下降80%。研究结束时（即第8周），2、4、8和16mg组的NTX仍低于基线值>50%（图4.1）。
多剂量I期临床试验（003研究）
59例癌症骨转移患者序贯入组此项核心研究所设的8个治疗组2。患者接受择泰ò.1、0.2、0.4、0.8、1.5、2.0、4.0或8.0 mg，5分钟静脉输注，每月给药1次，治疗3个月。
安全性
患者对所有试验剂量均耐受性良好。常见不良事件有一过性骨痛、恶心、疲劳、上呼吸道感染、发热、便秘、头痛和腹泻2。
抑制骨吸收标记物
择泰® >0.2 mg/月可以持续且呈剂量依赖性降低尿骨吸收标记物水平，包括NTX、PYD、DPD、羟脯氨酸和钙离子（图 4.2）3。所有骨吸收标记物均在首次剂量后1周内显著下降，此后持续下降，在5周后达到最大抑制效果。NTX排泄水平的下降最为明显。与基线相比，在≥0.8mg剂量组NTX/肌酐比的平均最大降幅超过70%，8 mg组降幅超过80%2。在本研究中，择泰® 8mg对NTX和DPD的抑制效果优于低剂量组。
II期随机临床研究（方案007）
此项为多中心、随机双盲、双模拟II期临床试验，入组280例至少发生1处溶骨型骨损害的乳腺癌骨转移或多发性骨髓瘤患者，随机接受择泰® 0.4、2或4 mg（5分钟输注）或帕米膦酸二钠90 mg（2小时输注），每月给药1次，治疗9个月3。本研究的目的是评价在10个月治疗期间，择泰® 的剂量与骨骼放疗发生率之间的剂量反应关系。骨骼相关事件（SREs）的发生率及其类型、骨密度、骨标记物水平、东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分、疼痛评分和镇痛药物的使用以及择泰® 的安全性与耐受性均为本研究的评价指标。
结 果
■ 择泰® 和帕米膦酸二钠组患者的人口统计学和入组时疾病特征相似。
■ 多数患者为乳腺癌，ECOG体力状态评分为0或1；>80%的患者入组时 存在疼痛，既往曾发生SREs。
■ 择泰® 2mg和4mg及帕米膦酸二钠90mg均可以显著减少患者对骨骼放疗的需求（减少30%），择泰® 0.4 mg没有这种效果。
■ 在10个月研究期间，择泰® 2mg和4mg及帕米膦酸二钠组的SREs （包括恶性高钙血症[HCM]）总发生率分别为35%、33%和30%，择泰® 0.4 mg组为46%。
■ 择泰® 2mg、4mg及帕米膦酸二钠组的各种类型骨骼相关事件总计、病 理性骨折和HCM的发生率也低于择泰® 0.4mg（图4.3）。
■ 择泰® 4mg组没有患者产生HCM。
■ 图4.4所示为疼痛评分较基线值的变化均值3。择泰® 组患者的疼痛评分 呈剂量依赖性下降，2 mg和4 mg组的降幅明显大于帕米膦酸二钠组。
■ 图4.5为NTX排泄水平较基线值变化百分比的中位数3。择泰® 4 mg组 在每一个时间点的NTX排泄水平降幅均超过帕米膦酸二钠组和两个较低剂量择泰® 组。
■ 在接受择泰® 治疗的患者中，观察到腰椎骨密度呈剂量依赖性增加（增 加6%-10%）和骨吸收标记物水平的相应减少，尤其是NTX更为明显 （下降37%-61%）。
安全性
本研究也证实择泰® 的安全性与帕米膦酸二钠90 mg相当。各组不良事件的类型和发生率接近。择泰® 和帕米膦酸二钠组最常见的不良事件均为骨痛、发热、关节痛和肌痛，均与急性期反应有关。各组电解质和矿物质紊乱情况相似。
结 论
择泰® 的疗效具有剂量依赖性。研究结果提示，择泰® 4 mg治疗乳腺癌骨转移和多发性骨髓瘤至少与帕米膦酸二钠同样有效1。
■ 在10个月的研究期间，只有择泰® 4 mg组没有患者产生HCM。
■ 择泰® 4 mg组患者的腰椎骨密度较2 mg组增加更为明显。
■ 择泰® 4 mg抑制NTX排泄水平的作用最强。
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