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2007年度EGFR靶向治疗全国峰会（会议纪要）
- 来源：《中国医学论坛报》 发布时间：2008-4-8 9:44:00
★易瑞沙（吉非太尼）：阻断EGFR信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖
★易瑞沙（吉非太尼）：临床客观有效率为 27.0% ，疾病控制率为 54.1%
★易瑞沙（吉非太尼）：阿斯利康最新科研成果，东方人群肺癌患者的福音
★易瑞沙（吉非太尼）：起效快，疗效确切，口服方便，不良反应轻，依从性高
近年来,靶向药物的出现为肿瘤治疗带来了新的希望。2007年度EGFR靶向治疗全国峰会于3月3日在上海举行,大会特邀孙燕院士、钟南山院士及管忠震教授担任大会名誉主席,廖美琳教授、石远凯教授和吴一龙教授担任大会联合主席,多位海内外知名专家应邀进行大会演讲,包括现任国际肺癌研究协会(IASLC)主席及2007年ASCO肺癌组Track Leader Fred Hirsch教授(美)、Federico Cappuzzo教授(意)、久保田馨教授(日)、杨志新教授(中国台湾)、Tony Mok教授(中国香港)以及储大同教授和陆舜教授。冯奉仪教授、韩宝惠教授、张力教授、周彩存教授、于世英教授和秦叔逵教授担任大会执行主席,与参会医师共同探讨了以吉非替尼为代表的表皮生长因子受体—酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的新进展,并就EGFR-TKI的应用前景展开了热烈讨论。由于篇幅有限,下面将此次会议的部分内容介绍给广大读者。
生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗NSCLC概述
Cappuzzo教授指出,EGFR-TKI[吉非替尼(易瑞沙)或厄洛替尼]是一类口服有效小分子喹唑啉类化合物,为EGFR的可逆性抑制剂。4项Ⅲ期临床研究并未证明TKI联合一线标准化疗药物能显著延长NSCLC患者生存期。在以欧洲患者为主的将吉非替尼作为二线治疗药的SIGN研究结果显示,吉非替尼组与多西他赛组疗效相当但安全性更好。
Cappuzzo教授分析了现有的两项Ⅲ期临床研究ISEL(吉非替尼)和BR. 21(厄洛替尼)。ISEL研究入组了1692例经化疗失败或不能耐受化疗的NSCLC患者。结果显示,吉非替尼组总体和腺癌组生存期较安慰剂组延长但未达显著性差异,但吉非替尼组中位治疗失败时间显著延长,客观缓解率也显著高于安慰剂组。在预先设定的不吸烟和亚洲患者亚组中,吉非替尼组生存期较安慰剂组显著延长。Cappuzzo教授认为,相比BR.21研究,ISEL研究入组的为更难治病例,90%为最近一次化疗后复治者,仅18%对最近一次化疗有效(BR.21为40%),45%接受最近一次化疗后疾病进展(BR 21为21%)。同时,他引用了去年发表在Lancet上的文献,强调了吉非替尼和厄洛替尼在女性或腺癌或不吸烟或亚裔患者中的疗效均优于对照组,而非优势人群也并非没有获益可能,只是概率较低(表1)。预先设定的ISEL亚洲患者亚组中,吉非替尼能使所有类型患者死亡危险降低,即无论组织学类型、性别或吸烟状态,总有一部分患者能从吉非替尼治疗中获益。总体上ISEL和BR.21中的客观有效率均在10%左右;吉非替尼组和厄洛替尼组皮疹发生率分别为37%和76%,腹泻发生率分别为27%和55%(图1)。由于种族是预测EGFR-TKI疗效的最重要因素之一,因此目前认为西方人群中吸烟状态对TKI疗效具有比较重要的预测价值,因为女性或腺癌患者中不吸烟的比例较高;同时吸烟与EGFR基因突变和复制数减少有关,所以,未来关于TKI的研究很可能是基于分子生物学特点而开展的前瞻性临床研究,如ONCOBELL研究。
老年NSCLC治疗现状与指南偏差及药物选择策略
储大同教授介绍了老年NSCLC的诊疗概况和现状,认为由于新确诊肺癌患者的中位年龄为70岁,而现有临床研究入组患者的中位年龄通常在70岁以下,这会导致研究结果的偏差,从而影响到多数指南在全部人群中的适用性。老年人化疗主要顾虑在于,老年人器官储备功能下降了,对化疗引发的不良反应耐受性较差,因此,老年NSCLC患者更宜采用一些对患者的独立性和生活质量影响不大且严重不良反应相对较少的药物。
对于TKI在老年患者中的应用,美国肿瘤学会(ASCO)年会上已有多篇报道,Williams等给12例中位年龄74岁的NSCLC患者联用吉非替尼与多西他赛治疗后,客观缓解率50%,疾病稳定率30%,临床获益率80%,这显然不是多西他赛单药治疗能够达到的。Bepler等(30例)和Stinchcombo等(20例)的另两项研究也得出了相似结论。由此可见,在老年人中用EGFR-TKI加化疗药物联合治疗具有较高的疾病控制率,这个结果与非老年患者是不同,因此吉非替尼单药对NSCLC有一定疗效。已证实在老年NSCLC患者中,不吸烟人群接受EGFR-TKI治疗后生存期延长更显著,但EGFR的突变和表达情况对患者的反应情况是否有影响尚需进一步研究。我国一项研究共纳入63例老年NSCLC患者,研究者给他们服用吉非替尼后,有效率达25.4%,控制率达81%,1年生存率达53%。所以,吉非替尼用作晚期NSCLC二线治疗时,对疾病的控制力较好且严重不良反应发生率较低,对无法耐受化疗的老年患者不失为一项较好的选择。
NSCLC一线化疗、序贯治疗及维持治疗的疗效问题
陆舜教授探讨了如何突破晚期NSCLC治疗瓶颈的问题。目前临床资料证实,血管生长因子受体(VEGFR)拮抗剂贝伐单抗可显著延长非鳞NSCLC患者生存期。吉非替尼联合紫杉醇在裸鼠中表现出的显著抗瘤效果使人们将其作为理想的肺癌备选药物之一,但TKI与一线标准化疗联合应用并未使患者至肿瘤进展时间和总生存显著延长。针对这一现象,有临床前研究证实,TKI会消除紫杉醇对细胞周期G2/M期的阻断作用,可能的原因有:①患者选择;②同时给予EGFR-TKI和化疗药物,二者可能存在拮抗作用。维持治疗也是延长患者生存的可能方法。最初用于NSCLC维持治疗的药物为长春瑞滨,但并未证明使用该药的MIP方案后1年生存率增高,毒性反而增加。之后有研究者尝试用吉西他滨单药维持治疗NSCLC患者,发现能显著延长至肿瘤进展时间,但总生存期未见显著延长。SWOG 0023研究探讨了吉非替尼维持治疗的可行性。由于中期结果显示,吉非替尼对照安慰剂组并未显著延长生存期而提前终止,导致这种情况可能的原因包括用药剂量、患者体质或患者选择等。最近Pallis等发表在Lung Cancer杂志的一项Ⅱ期临床研究纳入41例晚期NSCLC患者,他们在接受多西他赛治疗(第一阶段)后服用吉非替尼(250 mg/d)治疗(第二阶段)。疾病控制率从第一阶段的24.4%提高到第二阶段的41.5%,第二阶段中位生存达6.9个月,1年生存率为28.8%,因吉非替尼治疗所致毒副反应发生率很低。总之,目前有一些基础和初步临床研究结果支持将TKI作为维持治疗或序贯治疗的可选药物,但还有许多问题亟待通过进一步Ⅲ期临床研究加以解决。
会议其他亮点播报
除上述报告外,久保田馨教授结合自己的临床实践经验,报告了1992-2004年间日本NCCHE数据库中2134例无法接受手术治疗患者的资料分析。结果显示在日本除鳞癌外,无论性别、吸烟状态或腺癌,患者生存期在过去15年间不断延长,但不吸烟女性腺癌患者生存期延长更显著,即不吸烟女性腺癌可能是肺癌的预后因素,而不仅仅是TKI疗效的预测因素。鉴于EGFR-TKI治疗亚裔NSCLC患者的独特优势,杨志新教授详细介绍了EGFR-TKI在亚洲各国家和地区使用过程中遇到的机遇和挑战。他认为,TKI未来的发展方向是走到一线治疗,虽然初步的研究结果显示比较令人振奋,但是还需要如IPASS这样的研究予以进一步证实。EGFR-TKI在亚洲应用过程中面临的主要问题是NSCLC患者对其产生的继发耐药。Fred Hirsch教授介绍了分子标记物与肺癌治疗相关性的进展。现有证据显示,不仅仅是靶向药物,化疗药物对患者也具有一定的选择性,比如ERCC1阳性患者对含铂化疗方案敏感。因此,肺癌治疗将从今天的千篇一律走向明天的度身定制,目的是更好地做到个体化治疗,延长患者生存时间,提高患者生活质量。最后, Tony Mok教授介绍了未来的靶向治疗药物,包括单靶点和多靶点的新药,并对包括EGFR和VEGFR通路在内的靶点以及耐药机制进行了深入探讨,为与会者描绘了一幅靶向药物引领肿瘤治疗未来的蓝图。
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